Abstract

als clinici worden we vaak geconfronteerd met artikelen waarin staat dat iets ‘niet-inferieur’ is aan iets anders. Per definitie is een non-inferioriteitsonderzoek bedoeld om aan te tonen dat het testproduct niet slechter is dan het vergelijkingsmiddel met meer dan een kleine vooraf gespecificeerde hoeveelheid. Dit bedrag staat bekend als de non-inferioriteitsmarge, of delta. Artsen moeten weten wie de marge heeft gekozen en waarom. Pas wanneer de voordelen van de proefbehandeling duidelijk de mate van ‘verslechtering’ die impliciet zit in het concept van non-inferioriteit en delta overwinnen, kunnen we deze nieuwe ‘non-inferioriteit’ (of liever gezegd ‘gewoon een beetje erger’) behandeling aanbevelen aan onze patiënten.

© 2010 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

zou u een auto kopen die qua veiligheid en duurzaamheid zeker minder goed is dan het model dat u wilde kopen, alleen maar omdat het eerste voertuig iets goedkoper is? Het antwoord op deze vraag hangt uiteraard af van de mate van beide verschillen. Als de veiligheid slechts 0,05% lager is en de kosten 20% lager zijn, zou ik – en ik verwacht de meesten van u-waarschijnlijk “ja OK” zeggen, maar als de percentages omgekeerd zouden zijn, zouden we allemaal “Nee Dank u” zeggen. Dit voorbeeld beschrijft, geloof of niet, het probleem van non-inferioriteitsstudies, vanuit het (toegegeven) eenvoudige en praktische oogpunt van ons clinici en – belangrijker – onze patiënten.

We worden vaak geconfronteerd met papers en protocollen waarin staat dat iets ‘niet-inferieur’ is of zou moeten zijn aan iets anders. Is dit gewoon statistische dingen waar we niet zo veel om hoeven te geven, of is het een nuttige manier om behandelingen te vergelijken die onze klinische praktijk kunnen beïnvloeden? Met andere woorden, moeten we het methodologische deel van het artikel of protocol zorgvuldig lezen om te begrijpen wat ‘niet-inferieur’ in elk afzonderlijk geval betekent, of moeten we gewoon het feit (of de hypothese) accepteren dat de nieuwe behandeling veel slechter is of misschien niet te veel slechter is dan de oude?

per definitie is een non-inferioriteitsonderzoek bedoeld om aan te tonen dat het testproduct niet slechter is dan het vergelijkingsmiddel met meer dan een kleine vooraf gespecificeerde hoeveelheid. Dit bedrag staat bekend als de non-inferioriteitsmarge, of delta. Als we non-inferioriteit willen aantonen, moeten we een non-inferioriteitsmarge specificeren in het protocol van de studie. Na voltooiing van het onderzoek mag het lagere 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil tussen de testbehandeling en het vergelijkingsmiddel de deltagrenswaarde niet overschrijden.; dat wil zeggen dat we er voor 95 procent zeker van willen zijn dat de testbehandeling niet slechter is dan de vergelijkingsmethode met delta, wat we om klinische redenen hebben aanvaard. Redenen om delta te accepteren kunnen minder toxiciteit, gebruiksgemak en/of lagere kosten zijn.

Er zijn twee belangrijke vragen over dit onderwerp: Wie kiest de marge? En waarom zouden we geen echte superioriteitsstudie uitvoeren, inclusief de vermeende voordelen van een cumulatieve uitkomst? Deze tweede vraag is uitvoerig besproken in een recent artikel van Garattini en Bertelè , waarin de auteurs concluderen dat non-inferioriteitsstudies meestal, zo niet altijd, geen relevante klinische vraag stellen, maar alleen een plaats op de markt verzekeren voor het nieuwe geneesmiddel of apparaat. Hoe klein een toename van het relatieve risico ook is, dit impliceert onvermijdelijk een absolute overmaat aan ongewenste voorvallen in de populatie, wat onethisch is. Zoals in het document van het EMEA van 2005 staat, kan het, wanneer de behandeling in kwestie wordt gebruikt voor de preventie van overlijden, heel moeilijk zijn om een marge van non-inferioriteit van welke omvang dan ook te rechtvaardigen, omdat het ethisch zeer moeilijk is om te bepalen hoeveel extra sterfgevallen aanvaardbaar zijn. Ik denk dat het moeilijk zou zijn een patiënt te vinden die, als hij goed geïnformeerd is, toestemming zou geven voor een behandeling met een geneesmiddel dat, hoewel gemakkelijker te nemen, een hoger risico op overlijden kan opleveren, zelfs als het risico slechts 1 procent hoger is.

hoe dan ook, in het klinische scenario worden we vaak geconfronteerd met situaties waarin een soort van non-inferioriteit zou kunnen worden geaccepteerd. Stel dat je een nieuwe formulering van acetylsalicylzuur dat bijna volledig elimineert maag bijwerkingen. Natuurlijk, als we zouden aantonen dat het niet-inferieur is aan traditionele acetylsalicylzuur in termen van preventie van beroertes, hartinfarcten en sterfgevallen, dan zouden we het aan onze patiënten kunnen geven, die een belangrijk voordeel zouden krijgen van deze kennis.

het probleem is dus niet de filosofie van non-inferioriteitsproeven op zich, maar wie de non-inferioriteitslimiet kiest en waarom. In het bovenstaande voorbeeld kan het volgende redelijk zijn: aangezien het positieve effect van het oude medicijn 20% is, maar het risico 5% is, kan ik het nieuwe medicijn (waarvan ik al weet dat het een risico van 2,5% heeft) accepteren als het niet meer dan 2% minder effectief is. Dit soort’ common sense ‘ berekening heeft niets te maken met de complexe (en soms nauwelijks te begrijpen) steekproefgrootte bepaling geschreven in veel commercieel gedreven non-inferioriteit protocollen.

een ander punt dat duidelijk moet worden vermeld is dat de nieuwe behandeling beter moet zijn dan placebo. We kunnen daar meestal een gevolgtrekking van maken door te kijken naar eerdere studies over dat onderwerp. Delta moet echter klein genoeg zijn om een effect dat ‘niet superieur’ is aan placebo duidelijk uit te sluiten. Als we bijvoorbeeld uit eerdere studies weten dat medicijn A 5-10% beter kan zijn dan placebo, moeten we bij het vergelijken van medicijn B Met A in een non-inferioriteitsonderzoek kiezen voor een delta waarvan het lagere betrouwbaarheidsinterval hoger is dan 5% (dat wil zeggen, het nieuwe medicijn kan worden bewezen superieur te zijn aan placebo). Zoals iedereen kan zien, is dit niet alleen een statistisch probleem, maar een klinisch belangrijk probleem, en wij clinici moeten betrokken worden bij de discussie en de beslissing over de keuze van delta .

wanneer men geconfronteerd wordt met non-inferioriteitsstudies, moeten wij clinici er ook rekening mee houden dat deze studies een aantal inherente zwakheden hebben die meestal niet aanwezig zijn in superioriteitsstudies. Bijvoorbeeld, het simpele feit dat het doel van de studie niet is om een belangrijk verschil tussen de twee behandelingen aan te tonen, betekent dat een matig hoog percentage van stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel het ware behandelingseffect kan verdoezelen, waardoor het vinden van ‘geen verschil’wordt vergemakkelijkt. Om dezelfde reden kan de gebruikelijke intention-to-treat analyse het resultaat beïnvloeden ten gunste van non-inferioriteit, en meestal worden in dit soort studie zowel intention-to-treat als per protocol analyses gevraagd, en uiteraard moeten de resultaten in beide armen in dezelfde richting gaan. Er zijn ook andere statistische problemen (bijvoorbeeld de berekening van de steekproefgrootte), die ik hier niet in detail zal bespreken.

het grootste probleem met non-inferioriteitsstudies is altijd hoe een geschikte non-inferioriteitsmarge te specificeren. Dus, bij het lezen van papers of protocollen gebaseerd op non-inferioriteit, de juiste vraag die we moeten stellen is ‘hoeveel erger is het?’Dit moet onmiddellijk worden gevolgd door een andere vraag:’ willen mijn patiënten graag een minder effectieve behandeling krijgen als die een ander, duidelijk voordeel oplevert?’Als het antwoord op de eerste vraag een heel laag cijfer is, en het antwoord op de tweede vraag is zeker ja, dan zou ik deze nieuwe, niet-inferieure (of beter gezegd, ‘gewoon een beetje erger’) behandeling aanbevelen aan mijn patiënten. Zou je dat doen?

auteur contacten

artikel/Publicatiedetails

Copyright/geneesmiddeldosering / disclaimer

copyright: alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.