Abstract

objectivo do estudo. Avaliar a situação da função tiroideia e das alterações tiroideias, em particular hipotiroidismo subclínico (SCH) em indivíduos com síndrome do ovário poliquístico (OCP) e impacto da SCH em vários parâmetros clínicos e bioquímicos e risco cardiovascular nos OCP. Meios. Foram recrutadas centenas de fêmeas diagnosticadas com SOP de acordo com os critérios de Rotterdam e 100 controlos normais, tendo sido submetidas a uma elaborada avaliação antropométrica, clínica e bioquímica. Resultado. Resultados notáveis incluíram uma frequência significativamente mais elevada de indivíduos com hipotiroidismo subclínico (), tiroidite auto-imune () e bócio () em indivíduos com síndroma de ovário poliquístico em comparação com indivíduos de controlo. Outros sujeitos SCH PCOS foram encontrados para abrigar significativamente maior HOMA-IR () e frequência de indivíduos com dislipidemia () em comparação com ambos os sujeitos de controle de euthyroid e euthyroid. Embora a frequência de indivíduos com factores de risco cardiovascular tenha sido mais elevada no grupo de och PORPO do que no grupo de OCS euthyroid, não conseguiu alcançar significado estatístico. Conclusao. Concluímos que os OCP estão associados a uma elevada incidência de SCH e AIT em comparação com a população normal e que a SCH apresenta um risco acrescido de perturbação cardiovascular nos OCP.

1. Introdução a síndrome do ovário poliquístico (SOP) é caracterizada por várias irregularidades menstruais e hormonais, culminando em anovulação, infertilidade e hiperandrogenismo . A resistência à insulina (IR) e o hiperandrogenismo estão entre as irregularidades endócrinas mais comuns encontradas nos PCP. Mais de metade dos indivíduos com SOP estão associados a IR, hiperglicemia, aumento de peso e, finalmente, síndrome metabólica (MBS) . Uma imagem semelhante também é compartilhada pelo hipotiroidismo devido à hiperglicemia associada, níveis elevados de globulina ligante hormonal sexual (SHBG), e dislipidemia . No hipotiroidismo, foram também notificadas alterações císticas com aumento da massa ovárica. Dois fatos tornam a imagem mais interessante, primeiro que ambos têm etiopatologia diferente e segundo que as doenças da tireóide são mais comuns em sujeitos de SOP . O hipotiroidismo em virtude do aumento da hormona libertadora de tirotropina (TRH) causa alteração da razão hormona folículo estimulante (FSH)/hormona luteinizante (LH) e aumento dos níveis de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Além disso, o excesso de hormona estimulante da tiróide (TSH) provoca a estimulação do receptor FSH. A coexistência do hipotiroidismo e dos OCP tem sido relacionada a complexas alterações patofisiológicas causadas pela obesidade e IR observadas nos OCP, embora não conclusivamente . Neste contexto, o objectivo do nosso estudo foi avaliar a situação da função tiroideia e das alterações tiroideias, particularmente hipotiroidismo subclínico, em indivíduos com síndroma de ovário poliquístico. Também tentámos avaliar o impacto do hipotiroidismo subclínico em vários parâmetros clínicos e bioquímicos, incluindo os que indicam resistência à insulina e risco cardiovascular nos SOP.2. Materiais e Métodos

Presente estudo foi um hospital de caso-controle de base de estudo, casos de pacientes atendidos em ambulatório de clínicas de Obstetrícia e Ginecologia e infertilidade clínica de Yantai Yuhuangding Hospital no grupo de idade 13-45 anos, com queixas de hirsutismo e/ou oligomenorreia ou infertilidade e diagnosticada com SOP. O estudo foi explicado em detalhe a todos estes indivíduos e os primeiros 100 indivíduos que deram o consentimento para entrar no estudo foram incluídos no estudo. No caso de sujeitos menores, o consentimento foi obtido dos pais / tutor. Cem indivíduos saudáveis com idades e sexo igualados entre parentes dos pacientes ou funcionários do hospital foram incluídos como controle após consentimento informado por escrito. O estudo foi aprovado pelo Comitê de ética institucional e realizado de acordo com a “Declaração de Helsinque”.”

PCOS foi definido usando critérios de Rotterdam que incluía qualquer 2 dos seguintes 3 para estar presente: (1) menstruação anormal incluindo amenorreia (ausência de ciclos menstruais nos últimos 6 meses)ou oligomenorreia (ciclos >35 dias); (2) hiperandrogenismo clínica (hirsutismo definido por Ferriman e Gallwey pontuação > 7 por médico e/ou acne e/ou alopecia (androgênicos padrão) ) ou bioquímica (testosterona > 2,0 nmol/L); (3) presença de ovários policísticos (folículos com 2 a 9 mm de diâmetro e ≥12 em número ou volume ovariano ≥ 10 cm3) em pélvica transabdominal ultra-sonografia (USG), após a exclusão de outros diagnósticos diferenciais, como a hiperplasia adrenal congênita (CAH), tumores virilizantes, síndrome de Cushing, e prolactinomas . O teste de 17-hidroxiprogesterona estimulado pela adrenocorticotropina e o teste de supressão da dexametasona e/ou a excreção urinária de cortisol de 24 horas, se houver suspeita clínica de hipercortisolismo, foram utilizados para excluir outras etiologias para o hiperandrogenismo. Os indivíduos com história conhecida de disfunções endócrinas como síndrome de Cushing, hiperprolactinemia e neoplasia gonadal ou adrenal foram excluídos. Foram seleccionadas como controlos mulheres saudáveis com a mesma idade, sem antecedentes de SPO e alterações conhecidas da tiróide.uma história detalhada foi elucidada e todos os participantes foram submetidos a um exame antropométrico e clínico elaborado. Foi obtido 5 mL de sangue venoso, que foi utilizado para estimar a glucose plasmática em jejum, o perfil lipídico e a análise hormonal. A amostra de sangue foi colhida no dia 2 ou 3 do ciclo menstrual (em mulheres com ciclos menstruais regulares) ou no dia 2 ou 3 da hemorragia induzida pela abstinência (em mulheres amenorrheicas). Foi induzida hemorragia de privação em mulheres amenorrhéicas com progestina oral (acetato de medroxiprogesterona, comprimidos de 5 mg), duas vezes por dia, durante 5 dias. Pregnancy was excluded by a negative serum pregnancy test in all subjects. Hormonal analysis included serum free triiodothyronine (T3), free tetraiodothyronine (T4), TSH, anti-thyroperoxidase antibody (anti-TPO ab), LH, FSH, prolactin, insulin, free testosterone, progesterone, estradiol, and SHBG-S using Cobas e-411 analyzer (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Germany) by electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method as per manufacturer’s protocol (intra-assay and interassay CV <5.0%). O perfil lipídico e a glucose plasmática foram estimados no Cobas C-311 clinical chemistry analyzer (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Alemanha) por métodos normalizados de acordo com o protocolo do fabricante.

Dislipidemia foi considerada quando os níveis de colesterol LDL >130 mg/dL ou triglicerídeos (TG) >150 mg/dL ou HDL <40 mg/dL foram encontrados. Os indivíduos foram considerados hipertensos se a pressão arterial sistólica fosse>140 mmHg ou se a pressão arterial diastólica fosse>90 mmHg.

USG tiroide was performed, using 7.5 MHz transducer with Duplex sonography, using Quadroline 505 (General Electric, Frankfurt, Germany). Se se verificou que a ecogenicidade da tiróide era igual ou inferior ao tecido circundante, esta foi rotulada como hipoecóica. A fórmula seguinte foi utilizada para calcular HOMA-IR: insulina em jejum (µU/L) × glucose em jejum (mg/dL)/405.a tiroidite auto-imune (AIT) foi diagnosticada com base na presença de anti-TPO ab juntamente com tiróide hipoecóica em exame radiológico de ultra-sonografia (USG). O hipotiroidismo subclínico (SCH) foi diagnosticado quando os níveis de TSH foram >4, 25 mUI/mL e os níveis de T3 e T4 foram encontrados dentro do intervalo normal. O hipotiroidismo e hipertiroidismo foram diagnosticados com base em recomendações da Associação Americana da tiróide.análise estatística. Os dados foram expressos em média ± DP e percentagem. A análise de Kolmogorov-Smirnov foi feita para avaliar a linearidade dos dados. O teste t do aluno foi usado para acessar significância estatística entre dois grupos. Para avaliar a significância da diferença entre mais de dois grupos, a ANOVA seguida de uma análise post hoc usando o HSD de Tukey foi usada quando os parâmetros foram encontrados para ser normalmente distribuídos e para os parâmetros com distribuição nNormal o teste Kruskal-Wallis seguido de uma análise post hoc com o teste de Bonferroni foi usado. A análise do Qui-quadrado e o teste exato de Fischer foram usados para estudar a distribuição de frequência em diferentes categorias. valor < 0.Foi considerado estatisticamente significativo. SPSS versão 12 e Microsoft Excel (2007) foram usados para realizar cálculos estatísticos. A dimensão da amostra para estudo excedeu satisfatoriamente a dimensão calculada da amostra com uma potência prevista de estudo de 90% e um erro de tipo 1 de 5%.

3. No estudo em curso foram avaliados os resultados de um total de 100 indivíduos diagnosticados com SOP e 100 dos controlos. O quadro 1 indica as características dos grupos de estudo. Os grupos de controle e de SOP foram combinados para a idade e IMC. A frequência do hirsutismo e da pontuação de Ferriman e Gallwey foram encontrados para ser significativamente mais elevada em sujeitos de PCOS em comparação com os controles (). Como era de esperar, verificou-se que os indivíduos do SOP tinham níveis significativamente mais elevados de LH (), LH/FSH () e HOMA-IR () em comparação com os controlos. Na avaliação do perfil tiroideu foram encontrados níveis significativamente mais elevados de TSH () e anti-TPO ab () e níveis significativamente mais baixos de T3 () em comparação com os controlos em indivíduos com SOP. Embora se tenha verificado que os níveis de T4 eram ligeiramente mais baixos nos PCOS ( ng/dL) em comparação com os controlos (ng/dL), a diferença não conseguiu alcançar significância estatística (=NS). Além disso, verificou-se que a frequência da tiroide hipoecóica na USG era maior entre os indivíduos com SOP (34%) em comparação com os controlos (7%) (). Verificou-se que os parâmetros lipídicos (colesterol total, TG e LDL) e IR eram significativamente mais elevados, ao passo que as HDL foram significativamente mais baixas em indivíduos com SOP do que em indivíduos com controlo.

Variable PCOS () (mean ± SD) Control () (mean ± SD) value Age (years) 27.4 ± 5.4 23.3 ± 4.1 NS BMI (Kg/m2) 31.2 ± 8.3 29.2 ± 5.1 NS Hypertension (%) 18 () 5 () <0.001 Hirsutism (%) 76 () 13 () <0.001 Ferriman and Gallwey score 19.31 ± 9.7 8.32 ± 4.8 <0.001 LH (mIU/mL) 12.72 ± 4.9 10.19 ± 4.1 <0.001 FSH (mIU/mL) 5.01 ± 2.1 4.26 ± 2.1 0.01 LH/FSH ratio 2.7 ± 0.8 1.05 ± 1.02 <0.01 Free T3 (pg/mL) 2.61 ± 1.4 3.48 ± 0.8 0.03 Free T4 (ng/dL) 1.17 ± 1.2 1.21 ± 2.9 NS TSH (mIU/mL) 5.11 ± 22.7 2.9 ± 3.2 <0.001 Anti-TPO ab (IU/mL) 76.23 ± 23.4 20.14 ± 12.4 <0.001 Free testosterone (pg/mL) 21.13 ± 9.2 12.4 ± 6.1 <0.001 Estradiol (pg/mL) 62.21 ± 31.6 67.34 ± 45.21 NS Progesterone (ng/mL) 2.4 ± 1.8 9.1 ± 5.2 <0.001 HOMA-IR 3.6 ± 1.7 1.7 ± 1.0 <0.001 Hypoechoic USG (%) 34 () 7 () <0.01 Total cholesterol (mg/dL) 232 ± 31.4 172 ± 26.7 0.02 Triglycerides (mg/dL) 124 ± 21.3 86.9 ± 12.4 0.01 LDL Chol. (mg/dL) 143 ± 19.7 112 ± 26.1 0.01 HDL Chol. (mg/dL) 39.4 ± 17.3 56.9 ± 6.7 0.01

⁢; statistically significant.

Table 1

Characteristics of study population.

Enquanto PCOS grupo foi abrigar 3% overt hipotireoidismo, 25% a tireoidite auto-imune (AIT) disciplinas, 27% dos indivíduos com hipotireoidismo subclínico (SCH), e 25% dos indivíduos com bócio, grupo controle foi de apenas 2% AIT (), 8% SCH (um) e 2% de bócio (). Enquanto 68% dos indivíduos com SOP eram eutiroideia, 91% dos indivíduos de controlo eram eutiroideia () (Quadro 2).

Clinical and biochemical parameters were also compared amongst euthyroid PCOS (), SCH PCOS (), and euthyroid controls () (Table 3). Verificou-se que a Idade Média dos indivíduos com hipotiroidismo subclínico era significativamente mais elevada em comparação com os indivíduos do Sopo eutiroideia (). Nenhuma diferença significativa foi observada no IMC, LH, FSH, LH/FSH relação, T3 livre, T4 livre, o estrogênio e a progesterona, mas, sobretudo, muitos clínicos (IMC, hipertensão, hirsutismo, e Ferriman e Gallwey pontuação) e bioquímicos (TSH, testosterona livre, progesterona, HOMA-IR, e perfil lipídico) parâmetros foram significativamente diferentes entre os três grupos. Amongst other notable findings anti-TPO ab, HOMA-IR, and lipid profile (total cholesterol, LDL, and TG) were significantly higher in SCH PCOS compared to euthyroid PCOS subjects.

para avaliar o impacto do hipotiroidismo no risco cardiovascular, estudámos a distribuição dos factores de risco cardiovasculares nos grupos de controlo da SCH, da eutiroideia e da eutiroideia (Tabela 4). Descobrimos que, enquanto a freqüência de todos os fatores de risco foi significativamente diferente entre os três grupos ( para hipertensão, para HOMA-IR, e para dislipidemia), HOMA-IR e a dislipidemia foram encontrados para ser significativamente maior em SCH PCOS em comparação ao hipotireoidismo subclínico.

4. Discussão

examinámos 100 sujeitos de controlo para vários parâmetros clínicos, bioquímicos e radiológicos (Tabela 1) e detectámos uma frequência significativamente mais elevada de perturbações relacionadas com a tiróide nos indivíduos sujeitos de controlo, comparativamente aos indivíduos de controlo. O hipotiroidismo foi a disfunção tiroideia mais comum com a frequência de SCH sendo 27% e a do hipotiroidismo overt 3%. Alguns estudos já analisaram a SCH em sujeitos de OCP. In a study done by Enzevaei et al. no Irão, observaram 25,5% dos indivíduos com SCH , enquanto que, num estudo realizado por Sinha et al. na população indiana, 22, 5% dos indivíduos com SOP foram detectados como tendo hipotiroidismo subclínico . Relatórios de passado remoto também indicaram níveis elevados de TSH, tanto basais quanto induzidos por TRH .

significativamente mais elevada () frequência de AIT em indivíduos com SOP (25%) em comparação com os controlos (2%) relatados no nosso estudo está de acordo com a literatura anterior. A frequência da AIT foi considerada 20, 6% (overt ait) e 26, 9% (anticorpo específico da tiróide positivo) num dos primeiros estudos multicêntricos prospectivos sobre a função tiroideia em medicamentos para uso humano, realizados por Janssen et al. na população alemã . Kachuei et al. também detectaram uma prevalência () significativamente mais elevada de anticorpos anti-tiroglobulina (anti-Tg ab) em indivíduos sujeitos a OCP, em comparação com os controlos normais na população Iraniana . Mas num estudo que incluiu anticorpos não específicos de PCOS em indivíduos de Petrikova e outros. verificou-se que a prevalência de anti-TPO ab, mas não de AIT, era significativamente mais elevada nos indivíduos sujeitos a OCP do que nos controlos . Foi sugerido que o mecanismo provável do hipotiroidismo subclínico nos PCOS se desenrole através da obesidade associada e do IMC elevado. A condição pró-inflamatória associada e a IR, através de um mecanismo ainda não definido, podem conduzir a uma diminuição da actividade da deiodinase-2, conduzindo assim a níveis T3 relativamente baixos e TSH mais elevados . Também foi proposto um mecanismo alternativo que indica obesidade, levando ao aumento dos níveis de leptina que estimulam o hipotálamo, causando aumento da secreção de TRH . Qualquer uma destas ou ambas as vias que funcionam simultaneamente podem ser uma explicação para a elevada incidência de SCH nos OCP. A elevada incidência de AIT pode provavelmente ser atribuída ao estrogénio elevado e à progesterona baixa presente nos PCOS, da mesma forma que se verifica na menopausa . O estrogénio elevado conduz ao aumento das células T-1 de expressão do interferão e ao aumento da expressão da IL-6, que é um potente mediador da autoimunidade, na célula T. Estes mediadores inflamatórios são propostos para induzir a expressão de muitas moléculas FAS funcionais nos folículos da tiróide. A seguir, a destruição da tiróide através de apoptose, quer pelas células da tiróide FAS ligand (Fasl) quer pelas células T-1 armadas com Fasl e pela proliferação das células T.foi também avaliado o impacto da SCH nas características clínicas e bioquímicas da população em estudo (Tabela 3). Uma das descobertas notáveis foi que embora o grupo SCH PCOS e o grupo euthyroid PCOS foram combinados para o BMI, HOMA-IR foi encontrado para ser significativamente maior no grupo SCH PCOS. Além disso, o HOMA-IR nos SOP da eutiroideia foi significativamente mais elevado do que nos controlos da eutiroideia. Enzevaei et al. ter relatado achados contraditórios com o nosso afirmando que SCH em PCOS não tem um impacto significativo sobre IR (), mas eles têm considerado HOMA-IR >3.2 a ser cortado para a resistência à insulina . Além disso, Ganie et al. num estudo realizado na população indiana, não foi notificada qualquer diferença significativa na IR entre doentes com SCH e eutiroidismo com SOP . Celik et al. no seu estudo relatou que, na Turquia, a população de hipotiroidismo e de eutiroidismo no grupo dos PCOS não eram significativamente diferentes em termos de IR após a remoção do impacto confuso do IMC . Curiosamente, todos estes estudos relataram níveis mais elevados de HOMA-IR em indivíduos SCH dos SOP em comparação com os SOP da eutiroideia e também o corte para IR variou entre estes estudos. Mas Mueller et al. no seu estudo, relataram a associação entre níveis elevados de TSH e IR, independentemente do IMC . Também em alguns estudos, o HOMA-IR foi aumentado no grupo SCH em indivíduos sem SOP . Além disso, Abd El-Hafez et al. relatou uma correlação significativa entre os níveis de TSH e a resistência à insulina em indivíduos com SOP .

O aumento da resistência à insulina em condições de SCH foi anteriormente atribuído a uma translocação deficiente dos receptores de insulina GLUT-4 presentes no músculo esquelético e no tecido adiposo .

também encontrámos perfis lipídicos significativamente alterados e maior frequência de dislipidemia no grupo SCH PCOS comparativamente ao grupo euthyroid PCOS. O perfil lipídico alterado tem sido observado rampantly entre os indivíduos do SOP e é suposto ser devido a IR . Outros fatores ambientais e genéticos também devem desempenhar um papel importante na gravidade de IR e dislipidemia . Um deles pode ser hipotiroidismo subclínico associado devido a mecanismos já discutidos. O quadro geral dá finalmente origem a MBS em alguns indivíduos, o que constitui, por si só, outro factor de risco para as doenças cardiovasculares . No nosso estudo detectámos uma frequência significativamente maior de factores de risco cardiovasculares em indivíduos com SOP em comparação com os controlos. Verificou-se que a frequência destes factores de risco era significativamente mais elevada no grupo de och por comparação com o grupo de OCS da eutiroideia; também ambos os grupos de OCP mostraram uma frequência significativamente mais elevada de ambos os factores de risco em comparação com os controlos da eutiroideia (Quadro 4). Em estudos semelhantes Tuzcu et al. e Al Sayed et al. relataram níveis de colesterol total significativamente mais elevados e LDL em indivíduos com SCH comparativamente aos controlos, mas a população não se limitou aos indivíduos com OCP . Contraditório às nossas descobertas, Enzevaei et al. não foram detectadas diferenças significativas nos perfis lipídicos em SCH e no grupo dos PCOS da eutiroideia . Laway et al. demasiado falhou em obter qualquer diferença significativa no perfil lipídico em indivíduos com SCH e euthyroid porcos ; ambos não compararam a frequência dos factores de risco, nem a população de controlo da euthyroid foi incluída em comparação.

As diferenças notáveis nos achados sobre IR e perfil lipídico em nosso estudo de vários autores anteriores também podem ser atribuídas a diferentes populações incluídas no estudo.note-se que, ao contrário da maioria dos estudos anteriores, que incluíram controlos de indivíduos que visitaram o hospital para outras condições que não os OPC, incluímos especificamente controlos saudáveis normais que representam melhor a população. Além disso, os resultados dos estudos devem ser interpretados levando-se em perceber que temos realizado apenas anti-TPO ab e não anti-Tg ab, mas também usado USG de tireóide como uma investigação adicional para apoiar o nosso diagnóstico da AIT. Os resultados devem também ser interpretados tendo em conta o facto de que foi deixado relativamente menos número de indivíduos no grupo SCH dos SOP, justificando-se a realização de estudos adicionais com maior dimensão da amostra.

5. Conclusão

com base nos resultados do nosso estudo, concluímos que os SOP estão associados a uma elevada incidência de alterações da tiróide em comparação com a população normal, especificamente SCH e AIT. Os factores de risco cardiovasculares, nomeadamente, hipertensão, dislipidemia e IR, são significativamente mais elevados nos indivíduos sujeitos a SOP do que nos indivíduos de controlo normal. Verificou-se ainda que estes factores de risco que impedem a hipertensão eram significativamente mais elevados nos indivíduos com PCOS com SCH do que nos indivíduos com PCOS da eutiroideia. Além disso, foi também observado que o estado SCH do sujeito de SOP não causa alterações significativas em outros parâmetros bioquímicos, com exceção notável do perfil lipídico.

conflito de interesses

os autores declaram que não têm conflito de interesses.

contribuição dos autores

ambos os autores, Qun Yu e Jin-Bei Wang, contribuíram para o trabalho igualmente.