anemiile sideroblastice sunt un grup eterogen de tulburări moștenite și dobândite caracterizate prin anemie de severitate variabilă și prezența sideroblastelor inelare în măduva osoasă.1

Sideroblastele inelare

Sideroblastele inelare sunt eritroblaste cu mitocondrii încărcate cu fier vizualizate prin colorarea albastră Prusiană (reacția Perls) ca un inel perinuclear de granule albastre (figurile 1D și 2c). Grupul Internațional de lucru pentru morfologia sindromului mielodisplazic (IWGM-MDS) a recomandat definirea sideroblastelor inelare ca eritroblaste în care există minimum cinci granule siderotice care acoperă cel puțin o treime din circumferința nucleului.2 Sideroblastele inelare se găsesc exclusiv în condiții patologice și nu trebuie confundate cu sideroblastele de feritină, care sunt prezente în măduva osoasă normală. Acestea din urmă sunt eritroblaste normale care, după colorarea albastră Prusiană, prezintă câteva granule albastre împrăștiate în citoplasmă, reprezentând endozomi umpluți cu exces de fier care nu sunt utilizați pentru sinteza hemului (siderosomi). În timp ce fierul sideroblastelor feritinei este stocat în feritina citosolică, ale cărei subunități sunt codificate de genele FTH1 și FTL, fierul sideroblastelor inelare este stocat în feritina mitocondrială, codificată de gena FTMT.3 într-adevăr, feritina mitocondrială este detectată în mod specific în sideroblastele inelare, așa cum este ilustrat în figura 2D.

Clasificarea anemiilor sideroblastice

anemiile sideroblastice includ atât afecțiuni ereditare, cât și dobândite, iar principalele tulburări sunt raportate în tabelul 1. Frotiurile reprezentative ale sângelui periferic și măduvei osoase de la un pacient cu anemie sideroblastică legată de X (XLSA) și un pacient cu anemie refractară cu sideroblaste inelare (rar) sunt prezentate în Figurile 1 și, respectiv, 2.

Figura 1.Frotiuri reprezentative de sânge periferic și măduvă osoasă de la un pacient cu anemie sideroblastică legată de X. (A) frotiu de sânge periferic care prezintă multe celule hipocrome și microcitice. Mai-gr-X1.000. (B) frotiu de măduvă osoasă care prezintă hiperplasie eritroidă: eritroblastele sunt mici, cu condensare anormală a cromatinei nucleare și a citoplasmei zdrențuite, cu margini prost definite. MGG,x1, 000. (C) frotiu de măduvă osoasă care prezintă eritroblaste cu hemoglobinizare defectuoasă (stânga) și eritroblaste care conțin mai multe corpuri Pappenheimer (dreapta). MGG,x1, 250. (D) frotiu de măduvă osoasă. Pata lui Perls arată că majoritatea precursorilor eritroizi sunt sideroblaste Inelare cu cel puțin cinci granule pozitive dispuse într-un inel care înconjoară o treime sau mai mult din circumferința nucleului. x1, 250.

anemii sideroblastice congenitale X-linked versus autozomal recesiv

XLSA este cauzată de mutații germinale în gena ALA sintază specifică eritroidului (ALAS2). Bărbații cu XLSA se pot prezenta în primele două decenii de viață cu simptome de anemie sau mai târziu cu manifestări de anemie și/sau cu supraîncărcare parenchimală cu fier.4 cu toate acestea,expresia fenotipică a XLSA este foarte variabilă, 5 și pacienții ocazionali, atât bărbați, cât și femei, se pot prezenta târziu în viață.6,7 caracteristicile distinctive ale laboratorului sunt anemia microcitică cu celule roșii hipocrome, lățimea crescută a distribuției celulelor roșii și dovada supraîncărcării parenchimatoase a fierului: pentru un diagnostic concludent al XLSA, totuși, este necesară identificarea mutației ALAS2. Managementul XLSA implică nu numai tratamentul anemiei, ci și prevenirea și tratamentul supraîncărcării cu fier, Studii Familiale pentru identificarea persoanelor cu risc suplimentar și consiliere genetică.1 majoritatea pacienților cu XLSA răspund, într-o oarecare măsură, la piridoxină, iar subiecții cu supraîncărcare cu fier pot suferi în siguranță programe ușoare de flebotomie sub suplimentarea cu piridoxină.

pacienții afectați de alte forme moștenite de anemie sideroblastică nu răspund la piridoxină, iar baza moleculară a acestor tulburări autosomale recesive a fost clarificată abia recent. Camaschella și colab.8 a studiat un pacient anemic de vârstă mijlocie cu sideroblaste inelare și supraîncărcare cu fier a cărui anemie a fost parțial inversată prin terapia de chelare a fierului. Fenotipul acestui pacient seamănă cu cel al peștelui zebră shiraz, un mutant rezultat dintr-o deleție mare care cuprinde gena GLRX5.9 de fapt, secvențierea GLRX5 a arătat că pacientul a avut o mutație homozigotă a acestei gene. Deficitul de GLRX5 provoacă anemie sideroblastică prin afectarea specifică a biosintezei hemului și epuizarea fierului citosolic în eritroblastele umane.10

Tabelul 1.Clasificarea anemiilor sideroblastice congenitale și dobândite.

acum doi ani, Guernsey și colab.11 a studiat trei familii canadiene, fiecare cu un copil afectat de anemie sideroblastică congenitală. Datele disponibile au fost incompatibile cu o moștenire recesivă legată de X, în timp ce familiile au derivat dintr-o subpopulație locală izolată, în concordanță cu un posibil efect de fondator genetic. O singură scanare genomică bazată pe polimorfism nucleotidic efectuată la indivizi aparținând acestor familii a condus la identificarea SLC25A38 ca gena mutantă responsabilă de acest tip de anemie sideroblastică autozomală recesivă refractară la piridoxină.11 studii pe subiecți suplimentari cu anemie sideroblastică congenitală familială sau sporadică fără mutații ALAS2 au arătat multiple mutații BIALELICE SLC25A38 suplimentare. SLC25A38 codifică proteina purtătoare mitocondrială specifică eritroidelor, care este importantă pentru biosinteza Hem în eucariote.

Figura 2.Sângele periferic reprezentativ și frotiurile măduvei osoase de la un pacient cu anemie refractară cu sideroblaste inelare. (A). Frotiu de sânge periferic care prezintă celule roșii dimorfe cu o populație de macrocite și o populație de microcite hipocrome. MGG,x1, 000. (B) frotiu de măduvă osoasă care prezintă o hiperplazie eritroidă marcată cu caracteristici megaloblastoide. Celulele granulocitare rare arată normal. Dreapta sus, un eritroblast tardiv cu hemoglobinizare defectă; dreapta jos, un eritroblast timpuriu cu citoplasmă vacuolată și un eritroblast tardiv cu corpuri Pappenheimer. MGG,x1, 000. (C) frotiu de măduvă osoasă colorat de reacția lui Perls care prezintă mai multe sideroblaste inelare. MGG x1, 250. (D) frotiu de măduvă osoasă. Feritina mitocondrială este detectată în granulele care înconjoară nucleul. Reacție imunoalkalină fosfatază, MGG x1250.

În urma identificării mutantului SLC25A38 ca o nouă cauză a anemiei sideroblastice moștenite, Bergmann și colab.12 a analizat sistematic o cohortă de 60 de pacienți nedeclarați anterior cu anemie sideroblastică congenitală, căutând mutații ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 și ABCB7. Doisprezece probandi au avut mutații bialelice în SLC25A38, în timp ce 7 au avut mutații ALAS2 și unul a avut o nouă mutație homozigotă nulă PUS1.

în acest număr al revistei, Kannengiesser și colab.13 raport privind un studiu efectuat pe 24 de pacienți cu anemie sideroblastică congenitală care nu au avut mutații ALAS2. Unsprezece pacienți cu mai multe origini ancestrale diferite au purtat mutații SLC25A38: 9 pacienți au fost homozigoți și 2 au fost heterozigoți compuși. Toți pacienții au necesitat transfuzii de sânge care în mod inevitabil au devenit regulate în primii ani de viață. Doi pacienți au suferit transplant de celule stem alogene cu corectarea completă a anemiei. Deoarece evoluția clinică a anemiei sideroblastice congenitale asociate cu mutațiile SLC25A38 este foarte asemănătoare cu cea a talasemiei majore, terapia conservatoare include transfuzia regulată de celule roșii și chelarea fierului. Cu toate acestea, ca și în cazul talasemiei majore, transplantul de celule stem alogene reprezintă singura terapie curativă în prezent și, prin urmare, ar trebui luat în considerare pentru pacienții tineri cu această anemie sideroblastică congenitală.

anemie refractară cu sideroblaste inelare

care sunt implicațiile progreselor recente în înțelegerea bazei moleculare a anemiei sideroblastice congenitale pentru formele dobândite, adică anemia refractară cu sideroblaste inelare (rar) și varianta sa cu trombocitoză marcată (RARS-T)?

RARS este un sindrom mielodisplazic caracterizat prin anemie izolată, numai displazie eritroidă, mai puțin de 5% explozii și 15% sau mai multe sideroblaste inelare în măduva osoasă.14 istoricul natural al rar se caracterizează printr-o fază inițială de hiperplazie eritroidă și eritropoieză ineficientă, care este de obicei stabilă de mulți ani, dar la o proporție de pacienți poate fi urmată de o fază de insuficiență a măduvei, cu sau fără apariția ulterioară a blasturilor leucemice.15,16 deoarece marea majoritate a pacienților cu acest sindrom nu au anomalii citogenetice, natura clonală a RAR a fost pusă la îndoială. Cu toate acestea, câteva studii privind modelele de inactivare a cromozomului X efectuate la pacienții de sex feminin au sugerat că rar derivă din proliferarea clonală a unei celule stem hematopoietice multipotente cu potențial de diferențiere mieloidă și limfoidă.17

Din păcate, niciuna dintre genele candidate, adică genele mutante în diferitele tipuri de anemie sideroblastică congenitală, nu s-a dovedit a fi mutantă în RAR. De remarcat, celulele CD34 de la pacienții cu RAR au un profil special de expresie a genelor caracterizat prin reglarea în sus a genelor legate de mitocondrii și, în special, a genelor implicate în sinteza hemei (de exemplu, ALAS2),18 și expresia redusă a ABCB7, o genă care codifică o proteină implicată în transportul clusterelor de fier/sulf de la mitocondrii la citoplasmă.19 în plus, rar se caracterizează prin supraexprimarea feritinei mitocondriale (figura 2D), codificată de gena FTMT.3,20-22

RARS-T este un neoplasm mielodisplazic / mieloproliferativ caracterizat prin anemie cu sideroblaste inelare și trombocitoză marcată.23 studiile noastre recente sugerează că RARS-T este într-adevăr un neoplasm mieloid cu caracteristici mielodisplazice și mieloproliferative la nivel molecular și clinic și că se poate dezvolta din rar prin achiziționarea de mutații somatice ale JAK2, MPL sau alte gene încă necunoscute.24

astfel, dovezile disponibile sugerează că hematopoieza clonală a RARS și RARS-T este asociată cu expresia anormală a mai multor gene de sinteză a hemei și prelucrarea mitocondrială a fierului. Identificarea mutațiilor somatice care pot fi responsabile pentru aceste anomalii reprezintă provocarea actuală în acest domeniu.

concluzii

cele două forme cele mai comune de anemie sideroblastică congenitală, adică. forma legată de X datorată unei mutații ALAS2 și forma autosomală recesivă datorată mutațiilor SLC25A38, au imagini hematologice similare, dar cursuri clinice complet diferite. În general, XLSA este o tulburare benignă care răspunde în general la piridoxină cu o ameliorare substanțială a anemiei; prevenirea și tratamentul supraîncărcării cu fier este, de asemenea, importantă și poate fi realizată în general prin flebotomie. În schimb, anemia congenitală autosomală recesivă congenitală sideroblastică datorată mutațiilor SLC25A38 este o boală severă, care nu răspunde la piridoxină și cu un curs clinic foarte similar cu cel al talasemiei majore: transplantul de celule stem alogene ar trebui, prin urmare, să fie luat în considerare la pacienții tineri cu această boală.

note de subsol

• Mario Cazzola este profesor de Hematologie la Universitatea din Pavia Medical School și șef, al Diviziei de Hematologie, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia. Studiile sale privind sindroamele mielodisplazice și neoplasmele mieloproliferative sunt susținute de AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo și Regione Lombardia, Milano, Italia. Rosangela Invernizzi este profesor asociat de Medicină Internă la Universitatea din Pavia Medical School, Pavia, Italia.
• (Articol original înrudit la pagina 808)
• informații financiare și de altă natură furnizate de autor folosind ICMJE (www.icmje.org) formatul Uniform pentru divulgarea intereselor concurente este disponibil împreună cu textul integral al acestei lucrări la adresa: www.haematologica.org.

1. Hematologie clinică. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. diagnosticul și clasificarea sindromului mielodisplazic: Grupul Internațional de lucru pentru morfologia sindromului mielodisplazic (IWGM-MDS) propuneri de consens pentru definirea și enumerarea mieloblastelor și a sideroblastelor inelare. Hematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324 / haematol. 13405Google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi s, Corsi B, Travaglino E. Expresia feritinei mitocondriale în celulele eritroide de la pacienții cu anemie sideroblastică. Sânge. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / sânge-2002-07-2006google Scholar
4. Cotter PD, May a, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. patru mutații noi în gena 5-aminolevulinat sintază (ALAS2) specifică eritroidelor care provoacă anemie sideroblastică legată de X: creșterea reacției la piridoxină după îndepărtarea supraîncărcării cu fier prin flebotomie și coinheritance de hemocromatoză ereditară. Sânge. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle savant
5. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, Episcopul DF. Expresie fenotipică absentă a anemiei Sideroblastice legate de X la unul dintre cei 2 frați cu o nouă mutație ALAS2. Sânge. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / sânge-2002-03-0685google Scholar
6. Cotter PD, poate o, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock fi, Al-Sabah AI. Anemie sideroblastică legată de X cu debut tardiv. Mutații Missense în gena eritroidă delta-aminolevulinat sintază (ALAS2) la doi pacienți care răspund la piridoxină diagnosticați inițial cu anemie refractară dobândită și sideroblaste inelate. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, Episcopul DF. Inactivarea cromozomului X înclinat Familial ca factor predispozant pentru anemia sideroblastică legată de X cu debut tardiv la femelele purtătoare. Sânge. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Omologul uman al Shirazului de pește zebră prezintă anemie microcitică asemănătoare sideroblasticului și supraîncărcare cu fier. Sânge. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / sânge-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. Deficitul de glutaredoxină 5 relevă că clusterele Fe-s sunt necesare pentru sinteza haemului vertebratelor. Natura. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1038 / nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359google Scholar
12. Bergmann Ak, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Analiza genetică moleculară sistematică a anemiei sideroblastice congenitale: dovezi pentru eterogenitatea genetică și identificarea mutațiilor noi. Cancer De Sânge Pediatru. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1002/pbc.22244google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. variațiile Missense SLC25A38 joacă un rol important în anemia sideroblastică moștenită recesivă autosomală. Hematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.3324 / hematol.2010.039164 Google Scholar
14. clasificarea OMS a tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Istoria Naturală a anemiei sideroblastice refractare idiopatice. Sânge. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati l, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. factorii prognostici și speranța de viață în sindroamele mielodisplazice clasificate după criteriile OMS: o bază pentru luarea deciziilor clinice. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps: / / doi.org/10.1200/JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati l, Brisci a, Gall a, Bruno F, Travaglino e, Pellagatti A. Analiza mutației TET2 relevă natura clonală a anemiei refractare cu sideroblaste inelare. Sânge. 2010; 116(21):776a. Google Scholar
18. Pellagatti a, Cazzola M, GIAGOUNIDIS AA, Malcovati l, Porta MG, Killick S. profiluri de expresie a genelor celulelor CD34+ în sindroamele mielodisplazice: implicarea genelor stimulate de interferon și corelația cu subtipul și cariotipul FAB. Sânge. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / sânge-2005-12-4769google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. rolul transportorului de fier ABCB7 în anemia refractară cu sideroblaste inelare. PLoS unu. 2008; 3(4): e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371 / journal.pone.0001970google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Distribuția aberantă a fierului mitocondrial și stoparea maturării caracterizează precursorii eritroizi timpurii în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut. Sânge. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / sânge-2004-12-4649google Scholar
21. della Porta MG, Malcovati l, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. evaluarea citometriei în flux a displaziei eritroide la pacienții cu sindrom mielodisplazic. Leucemie. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps: / / doi.org/10.1038/SJ.leu.2404142google Scholar
22. Nikpour m, Pellagatti A, Liu a, Karimi m, Malcovati l, Gogvadze V. profilarea expresiei genetice a eritroblastelor din anemia refractară cu sideroblaste inelare (rar) și efectele G-CSF. Br J Hematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. OMS clasificarea tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati l, della Porta MG, Pietra D, Boveri e, Pellagatti a, Galli A. Caracteristicile moleculare și clinice ale anemiei refractare cu sideroblaste inelate asociate cu trombocitoză marcată. Sânge. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / sânge-2009-05-222331google Scholar