Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios y adquiridos caracterizados por anemia de diversa gravedad y la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea.1

Sideroblastos en anillo

Los sideroblastos en anillo son eritroblastos con mitocondrias cargadas de hierro visualizadas por tinción de azul de Prusia (reacción de Perls) como un anillo perinuclear de gránulos azules (Figuras 1D y 2C). El Grupo de Trabajo Internacional sobre Morfología del Síndrome Mielodisplásico (IWGM-MDS) recomendó que los sideroblastos en anillo se definieran como eritroblastos en los que hay un mínimo de cinco gránulos sideróticos que cubren al menos un tercio de la circunferencia del núcleo.Los sideroblastos de anillo 2 se encuentran exclusivamente en condiciones patológicas, y no deben confundirse con sideroblastos de ferritina, que están presentes en la médula ósea normal. Estos últimos son eritroblastos normales que, después de la tinción de azul de Prusia, muestran algunos gránulos azules dispersos en el citoplasma, representando endosomas llenos de exceso de hierro no utilizado para la síntesis de hemo (siderosomas). Mientras que el hierro de los sideroblastos de ferritina se almacena en la ferritina citosólica, cuyas subunidades están codificadas por los genes FTH1 y FTL, el hierro de los sideroblastos de anillo se almacena en la ferritina mitocondrial, codificada por el gen FTMT.3 De hecho, la ferritina mitocondrial se detecta específicamente en sideroblastos en anillo, como se ilustra en la Figura 2D.

Clasificación de las anemias sideroblásticas

Las anemias sideroblásticas incluyen condiciones hereditarias y adquiridas, y los principales trastornos se describen en la Tabla 1. En las Figuras 1 y 2, respectivamente, se muestran frotis representativos de sangre periférica y médula ósea de un paciente con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X (XLSA) y de un paciente con anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS).

la Figura 1.Frotis representativos de sangre periférica y médula ósea de un paciente con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X. A) Frotis de sangre periférica que muestra muchas células hipocrómicas y microcíticas. May-Grünwald-Giemsa (MGG), x1, 000. B) Frotis de médula ósea que muestra hiperplasia eritroide: los eritroblastos son pequeños con condensación anormal de cromatina nuclear y citoplasma irregular con bordes mal definidos. MGG, x1,000. C) Frotis de médula ósea que muestra eritroblastos con hemoglobinización defectuosa (izquierda) y eritroblastos que contienen múltiples cuerpos de Pappenheimer (derecha). MGG, x1, 250. D) Frotis de médula ósea. La tinción de Perls muestra que la mayoría de los precursores eritroides son sideroblastos en anillo con al menos cinco gránulos positivos dispuestos en un anillo que rodea un tercio o más de la circunferencia del núcleo. x1, 250.

Anemias sideroblásticas congénitas ligadas al cromosoma X versus autosómicas recesivas

El XLSA es causado por mutaciones de la línea germinal en el gen de la ALA sintasa eritroide específica (ALAS2). Los varones con XLSA pueden presentarse en las primeras dos décadas de vida con síntomas de anemia o más tarde con manifestaciones de anemia y/o sobrecarga de hierro parenquimatoso.4 Sin embargo,la expresión fenotípica de XLSA es muy variable5, y los pacientes ocasionales, tanto hombres como mujeres, pueden presentarse tarde en la vida.6,7 Las características distintivas de laboratorio son anemia microcítica con glóbulos rojos hipocromáticos, aumento del ancho de distribución de los glóbulos rojos y evidencia de sobrecarga de hierro parenquimatoso: sin embargo, para un diagnóstico concluyente de XLSA, se requiere la identificación de la mutación ALAS2. El manejo de XLSA implica no solo el tratamiento de la anemia, sino también la prevención y el tratamiento de la sobrecarga de hierro, estudios familiares para identificar a otras personas en riesgo y asesoramiento genético.1 La mayoría de los pacientes con XLSA responden, en cierta medida, a la piridoxina, y los sujetos con sobrecarga de hierro pueden someterse de forma segura a programas de flebotomía leve con suplementos de piridoxina.

Los pacientes afectados con otras formas hereditarias de anemia sideroblástica no responden a la piridoxina, y la base molecular de estos trastornos autosómicos recesivos se ha aclarado recientemente. Camaschella et al.8 se estudió a un paciente anémico de mediana edad con sideroblastos en anillo y sobrecarga de hierro cuya anemia se revirtió parcialmente con terapia de quelación de hierro. El fenotipo de este paciente se parecía al del pez cebra shiraz, un mutante resultante de una gran deleción que abarcaba el gen GLRX5.9 De hecho, la secuenciación de GLRX5 mostró que el paciente tenía una mutación homocigótica de este gen. La deficiencia de GLRX5 causa anemia sideroblástica al afectar específicamente la biosíntesis del hemo y agotar el hierro citosólico en los eritroblastos humanos.10

la Tabla 1.Clasificación de anemias sideroblásticas congénitas y adquiridas.

hace Dos años, Guernsey et al.11 estudió a tres familias canadienses, cada una con un niño afectado por anemia sideroblástica congénita. Los datos disponibles fueron inconsistentes con una herencia recesiva ligada al cromosoma X, mientras que las familias derivaron de un aislado de subpoblación local, consistentes con un posible efecto fundador genético. Una exploración genómica basada en polimorfismo de un solo nucleótido realizada en individuos pertenecientes a estas familias condujo a la identificación de SLC25A38 como el gen mutante responsable de este tipo de anemia sideroblástica refractaria a la piridoxina autosómica recesiva.11 Estudios en sujetos adicionales con anemia sideroblástica congénita familiar o esporádica sin mutaciones en ALAS2 mostraron múltiples mutaciones bialélicas adicionales en SLC25A38. SLC25A38 codifica la proteína portadora mitocondrial específica eritroide, que es importante para la biosíntesis del hemo en eucariotas.

la Figura 2.Frotis representativos de sangre periférica y médula ósea de un paciente con anemia refractaria con sideroblastos en anillo. (Un). Frotis de sangre periférica que muestra glóbulos rojos dimórficos con una población de macrocitos y una población de microcitos hipocromáticos. MGG, x1,000. B) Frotis de médula ósea que muestra una marcada hiperplasia eritroide con rasgos megaloblastoides. Las células granulocíticas raras parecen normales. Arriba a la derecha, un eritroblasto tardío con hemoglobinización defectuosa; abajo a la derecha, un eritroblasto temprano con citoplasma vacuolado y un eritroblasto tardío con cuerpos de Pappenheimer. MGG, x1,000. C) Frotis de médula ósea teñido por la reacción de Perls que muestra varios sideroblastos en anillo. MGG x1, 250. D) Frotis de médula ósea. La ferritina mitocondrial se detecta en gránulos que rodean el núcleo. Reacción de inmunoalcalina fosfatasa, MGG x1250.

Tras la identificación del mutante SLC25A38 como una nueva causa de anemia sideroblástica hereditaria, Bergmann et al.12 se analizó sistemáticamente una cohorte de 60 pacientes con anemia sideroblástica congénita no reportada previamente, buscando mutaciones en ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 y ABCB7. Doce probandos tenían mutaciones bialélicas en SLC25A38, mientras que 7 tenían mutaciones ALAS2 y uno tenía una nueva mutación homocigótica nula PUS1.

En este número de la revista, Kannengiesser et al.13 informe de un estudio de 24 pacientes con anemia sideroblástica congénita que no tenían mutaciones en ALAS2. Once pacientes de diferentes orígenes ancestrales portaban mutaciones en SLC25A38: 9 pacientes eran homocigotos y 2 eran heterocigotos compuestos. Todos los pacientes requirieron transfusiones de sangre que inevitablemente se hicieron regulares en los primeros años de vida. Dos pacientes se sometieron a trasplante alogénico de células madre con corrección completa de la anemia. Dado que el curso clínico de la anemia sideroblástica congénita asociada con mutaciones en SLC25A38 es muy similar al de la talasemia mayor, la terapia conservadora incluye transfusión regular de glóbulos rojos y quelación de hierro. Sin embargo, al igual que en la talasemia mayor, el trasplante alogénico de células madre representa la única terapia curativa en la actualidad y, por lo tanto, debe considerarse para pacientes jóvenes con esta anemia sideroblástica congénita.

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo

¿Cuáles son las implicaciones de los avances recientes en nuestra comprensión de la base molecular de la anemia sideroblástica congénita para las formas adquiridas, es decir, la anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS) y su variante con trombocitosis marcada (RARS-T)?

RARS es un síndrome mielodisplásico caracterizado por anemia aislada, displasia eritroide solamente, menos de 5% de blastos y 15% o más de sideroblastos en anillo en la médula ósea.14 La historia natural de las RARS se caracteriza por una fase inicial de hiperplasia eritroide y eritropoyesis ineficaz, que generalmente es estable durante muchos años, pero en una proporción de pacientes puede ir seguida de una fase de insuficiencia medular, con o sin la aparición posterior de blastos leucémicos.15,16 Dado que la gran mayoría de los pacientes con este síndrome no tienen anomalías citogenéticas, se ha cuestionado la naturaleza clonal de las RARS. Sin embargo, algunos estudios de patrones de inactivación del cromosoma X realizados en pacientes femeninas indicaron que las RARS se derivan de la proliferación clonal de una célula madre hematopoyética multipotente con potencial de diferenciación mieloide y linfoide.17

Desafortunadamente, ninguno de los genes candidatos, es decir, los genes mutados en los diferentes tipos de anemia sideroblástica congénita, se ha encontrado mutado en las RARS. Cabe destacar que las células CD34 de pacientes con RARS tienen un perfil de expresión génica particular caracterizado por una regulación ascendente de los genes relacionados con las mitocondrias y, en particular, de los genes involucrados en la síntesis del hemo (por ejemplo, ALAS2) 18,y una expresión reducida de ABCB7, un gen que codifica una proteína involucrada en el transporte de grupos de hierro/azufre de las mitocondrias al citoplasma.19 Además, RARS se caracteriza por la sobreexpresión de ferritina mitocondrial (Figura 2D), codificada por el gen FTMT.3,20-22

RARS-T es una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa caracterizada por anemia con sideroblastos en anillo y trombocitosis marcada.23 Nuestros estudios recientes sugieren que RARS-T es de hecho una neoplasia mieloide con características mielodisplásicas y mieloproliferativas a nivel molecular y clínico, y que puede desarrollarse a partir de RARS a través de la adquisición de mutaciones somáticas de JAK2, MPL u otros genes aún desconocidos.24

Por lo tanto, la evidencia disponible sugiere que la hematopoyesis clonal de RARS y RARS-T se asocia con la expresión anormal de varios genes de la síntesis del hemo y el procesamiento mitocondrial del hierro. Identificar las mutaciones somáticas que pueden ser responsables de estas anomalías representa el desafío actual en este campo.

Conclusiones

Las dos formas más comunes de la anemia sideroblástica congénita, es decir, la forma ligada al cromosoma X debido a una mutación en ALAS2 y la forma autosómica recesiva debido a mutaciones en SLC25A38, tienen imágenes hematológicas similares pero ciclos clínicos completamente diferentes. En general, XLSA es un trastorno benigno que generalmente responde a la piridoxina con una mejora sustancial de la anemia; la prevención y el tratamiento de la sobrecarga de hierro también es importante y generalmente se puede lograr a través de la flebotomía. Por el contrario, la anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva congénita debida a mutaciones en SLC25A38 es una enfermedad grave, no responde a la piridoxina y con un curso clínico muy similar al de la talasemia mayor: por lo tanto, el trasplante alogénico de células madre debe considerarse en pacientes jóvenes con esta enfermedad.

Notas a pie de página

• Mario Cazzola es Profesor de Hematología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pavía y Jefe de la División de Hematología de la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavía, Italia. Sus estudios sobre síndromes mielodisplásicos y neoplasias mieloproliferativas están respaldados por AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo y Regione Lombardia, Milán, Italia. Rosangela Invernizzi es Profesora Asociada de Medicina Interna en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pavía, Pavía, Italia.
• (Artículo original relacionado en la página 808)
• Divulgaciones financieras y de otro tipo proporcionadas por el autor utilizando el ICMJE (www.icmje.org El Formato Uniforme para la Divulgación de Intereses Concurrentes se puede consultar con el texto completo del presente documento en: www.haematologica.org.

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