introduktion

för att förstå naturhistoria efter aortaklaffbyte (AVR) är det viktigt att uppskatta dödligheten specifikt associerad med eller på grund av AVR. Denna information kan användas för att bedöma prognosen och för att bättre informera patienter och läkare före och efter operationen. Allvarlig aortastenos är närvarande i 3.4% av patienterna äldre än 75 år (1), och förekomsten av svår aortastenos hos patienter äldre än 65 år uppskattas till 4,4%/år (2). När symtomen utvecklas är prognosen dålig. Utan behandling är den årliga dödligheten 25% och den genomsnittliga överlevnaden är 2 till 3 år (3). Det finns ingen medicinsk behandling som stoppar eller stoppar utvecklingen av aortastenos. Standardbehandlingsalternativet för svår aortaklaffsjukdom är AVR, som kan utföras antingen kirurgiskt eller genom transkateter aortaklaffbyte (TAVR). Efter AVR tros prognosen vara utmärkt och liknar den för den allmänna befolkningen (4-6), särskilt hos äldre patienter. Studier som ger data om prognos efter AVR i förhållande till den allmänna befolkningen är dock knappa, särskilt hos yngre patienter. Vi antog att patienter som genomgår AVR har en lägre överlevnad än den allmänna befolkningen. Därför utförde vi en befolkningsbaserad, rikstäckande observationskohortstudie som analyserade den långsiktiga relativa överlevnaden och den beräknade förlusten i förväntad livslängd hos patienter efter AVR med eller utan samtidig bypass-transplantation (CABG).

metoder

studiedesign

denna observationella, befolkningsbaserade, rikstäckande kohortstudie godkändes av regional Human Research Ethics Committee, Stockholm, Sverige. Inget informerat samtycke krävdes. Alla patienter som genomgick kirurgisk AVR i Sverige mellan 1 januari 1995 och 31 December 2013 inkluderades från SWEDEHEART (Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease utvärderad enligt rekommenderade terapier) register (7,8). SWEDEHEART-registret är ett rikstäckande hälsoregister som omfattar alla hjärtoperationer i Sverige sedan 1992. Ytterligare baslinjeegenskaper erhölls från det nationella Patientregistret (9) och den longitudinella integrationsdatabasen för sjukförsäkring och arbetsmarknadsstudier (underhålls av SCB) (10). Patienter med tidigare hjärtkirurgi och patienter med andra samtidiga procedurer än CABG exkluderades, liksom patienter som genomgick framväxande operation och operation på grund av endokardit. Dödsorsaksregistret (11) användes för att erhålla överlevnadsstatus och orsak och dödsdatum. Individuell tvärbindning mellan de nationella registren utfördes med hjälp av det unika personnummer som tilldelats alla svenska medborgare (12). De nationella registren har beskrivits tidigare (13).

statistiska metoder

patienternas baslinjeegenskaper presenteras som frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler och som medel och SDs för kontinuerliga variabler. Utfallsmåtten var överlevnad hos patienter som genomgick AVR, relativ överlevnad och förlust av förväntad livslängd efter kirurgisk AVR. Den relativa överlevnaden kan användas som en uppskattning av orsaksspecifik dödlighet utan behov av korrekt dödsorsaksinformation. Det definieras som förhållandet mellan den observerade överlevnadsgraden och den förväntade överlevnadsgraden i den allmänna befolkningen (14). Den observerade överlevnaden bedömdes som Kaplan-Meier beräknad överlevnad i AVR-kohorten som inkluderades i denna studie. Cox proportionell riskregression användes för att analysera sambandet mellan patientegenskaper och dödlighet av alla orsaker. Den förväntade överlevnaden från den allmänna befolkningen i Sverige matchad efter ålder, kön och operationsår erhölls från Human Mortality Database (15). Human Mortality Database tillhandahåller detaljerad dödlighet och befolkningsdata från 40 länder eller områden med öppen och internationell allmänhetens tillgång till dessa data. Denna databas innehåller 6 datatyper, inklusive årliga räkningar av levande födda efter kön, dödsantal, befolkningsstorlek, uppskattningar av antalet individer som utsätts för risken för dödsfall vid en viss tidsperiod, dödsräntor och sannolikheter för dödsfall (livstabeller). Human Mortality Database uppdateras kontinuerligt och innehåller mortality data från Sverige fram till 2017. Den relativa överlevnaden uppskattades med Ederer II-metoden. Alla överlevnadskurvor konstruerades med strs Stata-kommandot. Förlusten av förväntad livslängd kan beräknas som skillnaden mellan den genomsnittliga observerade överlevnaden hos patienter som genomgick AVR och den genomsnittliga förväntade överlevnaden i den allmänna befolkningen. Vi använde flexibla parametriska modeller baserade på relativ överlevnad enligt de metoder som föreslagits av Andersson et al. (14) att uppskatta förlusten i väntan på liv. Patienter bidrog med persontid från operationsdatumet till dödsdatumet eller slutet av uppföljningen (24 mars 2014). Förutom analysen av den totala befolkningen undersökte vi också relativ överlevnad och förlust i förväntan om liv enligt åldersgrupp, kön, typ av operation och tidsperiod. Datahantering och statistiska analyser utfördes med Stata 15.1 (Stata Corp LP, College Station, Texas) och inkluderade användningen av strs(16) och stpm2(17) program.

resultat

totalt 23 528 patienter som genomgick primär AVR i Sverige mellan 1995 och 2013 inkluderades i studien. Baslinjens egenskaper hos de patienter som genomgick AVR visas i Tabell 1. Medelåldern var 70,7 år. I studiepopulationen var 9 296 (39,5%) kvinnor, 13 727 (58,3%) genomgick isolerad AVR och 15 692 (66,7%) fick en biologisk ventilprotes. Överlevnadsgraden för dessa patienter jämfördes med överlevnadsgraden för den allmänna befolkningen i Sverige matchad efter ålder, kön och operationsår.

överlevnad

under en genomsnittlig uppföljningstid på 6, 8 år (maximalt 19, 2 år) och en total uppföljningstid på 159 394 patientår dog 9 821 (42%) av patienterna som genomgick AVR. Av dessa 754 (3.2%) Dog inom 30 dagar efter operationen och 41% dog av kardiovaskulära orsaker. 5 -, 10 -, 15-och 19-årsöverlevnaden var 80%, 55%, 32% respektive 21%. Överlevnadsgraden hos patienter som genomgick AVR enligt åldersgrupp, kön, typ av operation och tidsperiod visas i Tabell 2. Den 5 -, 10 -, 15-och 19-åriga förväntade överlevnaden i jämförelsegruppen från den allmänna befolkningen var 82%, 62%, 44% respektive 34%. De observerade och förväntade överlevnadskurvorna för alla patienter visas i Figur 1. De observerade och förväntade överlevnadskurvorna för undergrupper av patienter visas i figurerna 2a och 2b. den multivariabla justerade sambandet mellan patientegenskaper och dödlighet av alla orsaker visas i online-tabell 1.

relativ överlevnad

den 5-, 10-, 15-och 19-åriga relativa överlevnaden var 97% (95% konfidensintervall : 97% till 98%), 88% (95% ki: 87% till 90%), 73% (95% ki: 71, 0% till 75, 0%) och 63% (95% ki: 59% till 67%). Med andra ord, i det hypotetiska scenariot där den enda möjliga dödsorsaken är den som är förknippad med eller på grund av AVR, skulle 19-års överlevnad efter AVR vara 63% av den förväntade överlevnaden i den allmänna befolkningen. Uttryckt i termer av dödlighet, vid 19 år efter AVR, skulle 37% av patienterna ha dött av orsaker associerade med eller på grund av AVR. Den kliniska tolkningen av detta hypotetiska scenario är att skillnaden mellan den relativa och Kaplan-Meier uppskattade överlevnaden vid 19 år (63% − 21% = 42%) representerar dödsfall från andra orsaker (t. ex., cancer) än de som är associerade med eller på grund av AVR.

förlust av förväntad livslängd

förlusten av förväntad livslängd var 1, 9 år (95% KI: 1, 2 till 2, 6 år) för den totala AVR-studiepopulationen. Yngre patienter hade en signifikant högre förlust av förväntad livslängd jämfört med äldre patienter: för patienter yngre än 50 år var förlusten i förväntad livslängd 4, 4 år (95% KI: 1, 5 till 7, 2 år) och för patienter äldre än 80 år var det 0, 4 år (95% ki: 0, 3 till 0, 5 år). Det fanns ingen skillnad i förlust av förväntad livslängd mellan män och kvinnor. Efter stratifiering för ålder var det ingen skillnad i förlust av förväntad livslängd mellan patienter som fick mekaniska och biologiska ventilproteser. Förlusten av förväntad livslängd var högre hos patienter som opererades tidigare jämfört med de senare åren av studieperioden. Förlusten av förväntad livslängd och den observerade och förväntade överlevnaden i den totala studiepopulationen och i subgrupper visas i tabell 3. Förlusten i förväntad livslängd enligt åldersgrupp och kön visas i den centrala illustrationen. Alla analyser upprepades beroende på att de överlevde de första 30 dagarna efter AVR; dessa analyser visade liknande resultat och ett liknande mönster med en högre förlust av förväntad livslängd hos yngre patienter.

diskussion

långtidsöverlevnad hos patienter som genomgick AVR var lägre jämfört med den allmänna populationen. Den beräknade förlusten av förväntad livslängd efter AVR var 1, 9 år för den totala befolkningen och 4, 4 år hos patienter yngre än 50 år. Yngre patienter hade en signifikant ökad förlust av förväntad livslängd jämfört med äldre patienter.

Lassnigg et al. (6) analyserad relativ och absolut överlevnad hos 1 848 patienter som genomgick AVR vid sin institution mellan 1997 och 2008. Hos 1 709 patienter som överlevde det första året efter operationen fann de en överlevnad som liknade den hos den matchade normala befolkningen.

Vi fann att överlevnaden var lägre efter AVR än i den allmänna befolkningen, och att skillnaden i överlevnad blir mer uttalad efter cirka 6 år. Skillnaderna mellan studierna kan förklaras av det stora antalet patienter i vår studie och därmed ökad precision. Dessutom inkluderade vi alla patienter från operationsdatumet, inte bara patienter som överlevde det första året. Patienterna i studien av Lassnigg et al. (6) var också yngre, och de utesluter inte patienter med framväxande kirurgi, vilket kan ha påverkat resultaten. I likhet med Vår studie, Lassnigg et al. (6) fann att äldre patienter hade en överlevnadskurva som var nära den för den allmänna befolkningen.

Kvidal et al. (5) utförde en kohortstudie inklusive 2.359 patienter som genomgick primär AVR vid sin institution mellan 1980 och 1995. De fann överdödlighet för patienter som genomgick AVR jämfört med en ålders-, kön-och kalenderperiodmatchad allmän befolkning. Den tidiga dödligheten (inom 30 dagar efter operationen) var dock 5,6%, vilket är väsentligt högre än den tidiga dödligheten som ses i vår studie. Även om dessa patienter uteslutits i analysen av långvarig dödlighet, tyder dessa resultat på möjliga skillnader i baslinjeegenskaper. Några av patienterna som ingick i deras studie genomgick också AVR för nästan 4 decennier sedan, vilket begränsar generaliserbarheten till samtida patientkohorter. Båda studierna av Lassnigg et al. (6) och Kvidal et al. (5) begränsas av att vara singelcenterstudier och av det relativt lilla antalet patienter.

några tidigare studier fann en utmärkt prognos efter AVR hos äldre patienter (18-20). Detta är i linje med våra resultat. En möjlig förklaring till detta resultat kan vara att äldre patienter som accepteras för AVR är hälsosammare än den genomsnittliga äldre individen i den allmänna befolkningen.

i vår studie fann vi högre förlust i förväntad livslängd med minskande patientålder. Detta mönster har också setts i andra sjukdomar, såsom hos patienter med olika cancerdiagnoser (21). Bioprosteser används alltmer i alla åldersgrupper (13). Därför analyserade vi också skillnaden i förlust av förväntad livslängd mellan patienter som fick mekaniska och biologiska ventilproteser. I den inledande analysen fann vi att patienter som genomgick AVR med mekaniska ventilproteser hade högre förlust i förväntad livslängd jämfört med patienter som fick bioprosteser. Men efter stratifiering för ålder var skillnaden mellan de 2 typerna av proteser inte längre signifikant. Således var den initialt observerade skillnaden i förlust i förväntad livslängd mellan 2-typerna av proteser bara spegling av den högre förlusten i förväntad livslängd som ses i yngre åldersgrupper. Dessutom fann vi en högre överlevnad och en lägre förlust i förväntad livslängd under de senare åren av studieperioden. Det är möjligt att patienter med fler komorbiditeter opererades med TAVR istället för kirurgisk AVR, eftersom TAVR introducerades under det senaste decenniet. Före 2014 var dock majoriteten av patienterna som opererades med TAVR de som ansågs obrukbara. Det är också möjligt att Pre-, peri-och postoperativ vård har förbättrats med tiden.

för att optimera patientvården postoperativt är det viktigt att förstå den orsaksspecifika dödligheten efter AVR med och utan samtidig CABG. Vår studie ger robusta siffror om relativ överlevnad och förlust av förväntad livslängd i en stor, rikstäckande och samtida patientkohort med lång uppföljning. Vi fann en förlust i förväntad livslängd på 1,9 år i den totala befolkningen och 4,4 år i den yngsta åldersgruppen, vilket är jämförbart med fynd hos patienter som diagnostiserats med bröst-eller prostatacancer (21).

det finns flera förklaringar till den lägre överlevnaden efter AVR jämfört med den allmänna befolkningen: aortastenosen i sig såväl som att genomgå öppen hjärtkirurgi och AVR kan påverka överlevnaden. Vidare kommer implantation av både biologiska och mekaniska aortaventilproteser med den oundvikliga risken för kort – och långsiktiga komplikationer, såsom blödning, stroke, protesventilendokardit och ventildegenerering och efterföljande reoperation (13,22).

yngre patienter har en högre frekvens av aortastenos pålagd på bicuspid aortaklaffar. Detta kan ge en annan sjukdomsframsteg jämfört med förvärvade kalcifiska förändringar på en tricuspid aortaklaff, vilket är den vanligaste orsaken till aortastenos hos äldre patienter. Det är möjligt att den optimala tidpunkten för kirurgisk AVR skiljer sig mellan olika åldersgrupper. Eftersom vi inte hade information om sjukdomsstadiet eller detaljerade ekokardiografiska data vid tidpunkten för kirurgisk AVR, behövs ytterligare studier för att svara på denna kliniskt relevanta fråga.

med TAVR som alltmer används som ett alternativ till kirurgisk AVR, skulle det också vara av intresse att känna till prognosen efter TAVR i förhållande till den allmänna befolkningen. Även om våra resultat inte kan extrapoleras direkt till TAVR-patienter, skulle ett liknande mönster sannolikt ses hos patienter efter TAVR.

studiestyrkor och begränsningar

patienterna som genomgick AVR i vår studie matchades med den allmänna befolkningen beroende på ålder, kön och operationsår. Det är möjligt att andra faktorer, såsom komorbiditeter och socioekonomisk status, skilde sig mellan AVR-befolkningen och den allmänna befolkningen, vilket kan ha infört bias i vår studie. Vi inser att andra aspekter av hälsa efter AVR, förutom överlevnad, är viktiga, såsom funktionell kapacitet och hälsorelaterad livskvalitet. Dessa resultatmått var dock inte möjliga att bedöma i denna studie. Särskilda styrkor i denna studie var det stora antalet patienter och den långa och fullständiga uppföljningen, vilket var möjligt på grund av de högkvalitativa nationella svenska hälsodata-registren. Den befolkningsbaserade designen med patientinkludering från alla centra som tillhandahåller hjärtkirurgi i Sverige ökade också generaliserbarheten i vår studie.

slutsatser

Vi fann en kortare livslängd hos patienter efter AVR med eller utan samtidig CABG jämfört med den allmänna befolkningen. Den beräknade förlusten av förväntad livslängd var betydande och ökade med yngre ålder. Våra resultat ger viktig information för att kvantifiera sjukdomsbördan efter AVR i samhället och är relevanta för kliniker som rådgör patienter före och efter AVR.

fotnoter

detta arbete stöddes av Hjärt-Lungfonden (BIDRAGSNUMMER 20160522 och 20160525 och 20170804 ); Mats klebergs stiftelse (anslagsnummer 2017-00096 ); Karolinska Institutets stiftelser och fonder (anslagsnummer 2016fobi47721 och 2018-01530 ); Svenska hjärt-och lungföreningen (anslagsnummer E101/16 to ); Jacobke Wibergs stiftelse (anslagsnummer M17-0089 ); Magnus Bergvalls stiftelse (anslagsnummer 2017-02054 ); det regionala ALF-avtalet mellan Stockholms Läns Landsting och Karolinska Institutet (anslagsnummer 20160329 ); Stockholms län rådet (anslagsnummer 20170686 ); och en donation från Fredrik Lundberg till Dr Franco-Cereceda. Sponsorerna hade ingen roll i utformningen eller genomförandet av denna studie. Dr. Holzmann har fått konsultföretaget honoraria från Actelion, Idorsia och Pfizer. Alla andra författare har rapporterat att de inte har några relationer som är relevanta för innehållet i detta dokument att avslöja.

lyssna på detta manuskripts ljudsammanfattning av chefredaktör Dr. Valentin Fusteron JACC.org.