Pérdida de Esperanza de Vida Después del Reemplazo Quirúrgico de la Válvula Aórtica: Estudio SWEDEHEART

Introducción

Para comprender la historia natural después del reemplazo de la válvula aórtica (AVR), es importante estimar la mortalidad específicamente asociada o debida a AVR. Esta información se puede utilizar para evaluar el pronóstico y para informar mejor a los pacientes y médicos antes y después de la cirugía. Estenosis aórtica severa está presente en 3.el 4% de los pacientes mayores de 75 años (1), y la tasa de incidencia de estenosis aórtica grave en pacientes mayores de 65 años se estima en un 4,4%/año (2). Una vez que se presentan los síntomas, el pronóstico es precario. Sin tratamiento, la mortalidad anual es del 25% y la supervivencia media es de 2 a 3 años (3). No hay tratamiento médico que detenga o detenga la progresión de la estenosis aórtica. La opción de tratamiento estándar para la valvulopatía aórtica grave es la AVR, que se puede realizar de forma quirúrgica o mediante reemplazo transcatéter de la válvula aórtica (TAVR). Después de la RVA, se cree que el pronóstico es excelente y similar al de la población general (4-6), especialmente en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, los estudios que proporcionan datos sobre el pronóstico después de la RAV en relación con la población general son escasos, especialmente en pacientes más jóvenes. Planteamos la hipótesis de que los pacientes sometidos a RAV tienen una supervivencia más baja que la población general. Por lo tanto, realizamos un estudio de cohortes observacional de base poblacional a nivel nacional que analizó la supervivencia relativa a largo plazo y la pérdida estimada de esperanza de vida en pacientes después de una RAV con o sin injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) concomitante.

Métodos

Diseño del estudio

Este estudio de cohorte observacional, de base poblacional y de alcance nacional fue aprobado por el Comité regional de Ética en Investigación Humana, Estocolmo, Suecia. No se requirió consentimiento informado. Todos los pacientes que se sometieron a RAV quirúrgica en Suecia entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2013 se incluyeron en el registro SWEDEHEART (sistema Web sueco para la Mejora y el Desarrollo de la atención basada en la Evidencia en enfermedades cardíacas Evaluadas de Acuerdo con Terapias Recomendadas) (7,8). El registro SWEDEHEART es un registro nacional de salud que abarca todas las cirugías cardíacas en Suecia desde 1992. Se obtuvieron características basales adicionales del Registro Nacional de Pacientes (9) y de la base de datos de integración longitudinal para estudios de seguros de salud y mercado laboral (mantenida por Statistics Sweden) (10). Se excluyeron los pacientes con cirugía cardíaca previa y los pacientes con procedimientos concomitantes distintos de la CRM, así como los pacientes sometidos a cirugía de urgencia y cirugía por endocarditis. Se utilizó el registro de Causas de defunción (11) para obtener el estado de supervivencia y la causa y fecha de la defunción. La interconexión individual entre los registros nacionales se llevó a cabo utilizando el número de identidad personal único asignado a todos los ciudadanos suecos (12). Los registros nacionales se han descrito anteriormente (13).

Métodos estadísticos

Las características basales de los pacientes se presentan como frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y como medias y SDs para las variables continuas. Las medidas de desenlace fueron la supervivencia en los pacientes sometidos a RAV, la supervivencia relativa y la pérdida de esperanza de vida después de la RAV quirúrgica. La supervivencia relativa se puede utilizar como estimación de la mortalidad por causa específica sin necesidad de información precisa sobre la causa de muerte. Se define como la relación entre las tasas de supervivencia observadas y las tasas de supervivencia esperadas en la población general (14). La supervivencia observada se evaluó como la supervivencia estimada de Kaplan-Meier en la cohorte AVR incluida en este estudio. Se utilizó la regresión de riesgo proporcional de Cox para analizar la asociación entre las características de los pacientes y la mortalidad por cualquier causa. La supervivencia esperada de la población general de Suecia por edad, sexo y año de cirugía se obtuvo de la Base de Datos de Mortalidad Humana (15). La Base de Datos sobre Mortalidad Humana proporciona datos detallados sobre mortalidad y población de 40 países o zonas con acceso público abierto e internacional a esos datos. Esta base de datos contiene 6 tipos de datos, incluidos los recuentos anuales de nacidos vivos por sexo, los recuentos de defunciones, el tamaño de la población, las estimaciones del número de personas expuestas al riesgo de muerte en un determinado período de tiempo, las tasas de mortalidad y las probabilidades de muerte (tablas de vida). La Base de Datos de Mortalidad Humana se actualiza continuamente e incluye datos de mortalidad de Suecia hasta 2017. La supervivencia relativa se estimó utilizando el método Ederer II. Todas las curvas de supervivencia se construyeron con el comando strs Stata. La pérdida de esperanza de vida puede estimarse como la diferencia entre la supervivencia media observada en pacientes sometidos a RAV y la supervivencia media esperada en la población general. Se utilizaron modelos paramétricos flexibles basados en la supervivencia relativa de acuerdo con los métodos propuestos por Andersson et al. (14) estimar la pérdida en expectativa de vida. Los pacientes contribuyeron persona-tiempo desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte o el final del seguimiento (24 de marzo de 2014). Además del análisis de la población en general, también investigamos la supervivencia relativa y la pérdida de expectativa de vida según el grupo de edad, el sexo, el tipo de cirugía y el período de tiempo. La gestión de datos y los análisis estadísticos se realizaron con el uso de Stata 15.1 (Stata Corp LP, College Station, Texas) e incluyeron el uso de los programas strs(16) y stpm2(17).

Resultados

Se incluyó en el estudio a un total de 23.528 pacientes sometidos a RAV primaria en Suecia entre 1995 y 2013. Las características basales de los pacientes sometidos a RAV se muestran en la Tabla 1. La edad media fue de 70,7 años. En la población de estudio, 9.296 (39,5%) eran mujeres, 13.727 (58,3%) se sometieron a RAV aislada y 15.692 (66,7%) recibieron prótesis valvular biológica. Las tasas de supervivencia de estos pacientes se compararon con las tasas de supervivencia de la población general en Suecia, comparadas por edad, sexo y año de cirugía.

Tabla 1. Las Características basales en 23,528 Pacientes sometidos a Reemplazo de la Válvula Aórtica en Suecia Entre 1995 y 2013

la Edad, años 70.7 ± 10.8
Mujeres 9,296 (39.5)
estado Civil
No casadas o que cohabitan 6,937 (29.5)
renta disponible de los Hogares, kSEK 213 (145, 310)
la Educación, años de edad
<10 8,096 (47.6)
10-12 6,107 (35.9)
>12 2,815 (16.5)
Región de nacimiento
No-países Nórdicos 979 (5.2)
Biológica de la válvula de prótesis 15,692 (66.7)
el índice de masa Corporal, kg/m2 26.7 ± 4.4
Diabetes mellitus 3,991 (17.0)
la fibrilación Auricular 3,328 (14.1)
la Hipertensión 5,717 (24.3)
la Hiperlipidemia 2,230 (9.5)
Trazo 2,240 (9.5)
la enfermedad vascular Periférica 1,466 (6.2)
enfermedad pulmonar Crónica 1,752 (7.4)
Antes de infarto agudo de miocardio 3,522 (15.0)
Antes de la icp 1,929 (8.2)
Antes de sangrado mayor evento 1,205 (5.1)
la dependencia del Alcohol 383 (1.6)
enfermedad del Hígado 206 (0.9)
Cáncer 1,762 (7.5)
eGFR, ml/min/1.73 m2
>60 13,140 (66.8)
45-60 4,291 (21.8)
de 30 a 45 1,724 (8.8)
15-30 317 (1.6)
<15 o diálisis 201 (1.0)
la insuficiencia Cardíaca 4,494 (19.1)
fracción de eyección ventricular Izquierda, %
>50 10,187 (72.8)
30-49 3,004 (21.5)
<30 799 (5.7)
Aislado AVR 13,727 (58.3)
Año de la cirugía
1995-2000 7,403 (31.5)
2001-2006 7,030 (29.9)
2007-2013 9,095 (38.7)

Los valores son media ± DE, n ( % ) o mediana (cuartil 1, cuartil 3).

AVR = reemplazo de válvula aórtica; eGFR = tasa de filtración glomerular estimada; kSEK = 1.000 coronas suecas; ICP = intervención coronaria percutánea.

Supervivencia

Durante un tiempo medio de seguimiento de 6,8 años (máximo 19,2 años) y un tiempo total de seguimiento de 159.394 pacientes-año, fallecieron 9.821 (42%) de los pacientes sometidos a RAV. De ellos, 754 (3.2%) murieron dentro de los 30 días posteriores a la cirugía, y el 41% murieron por causas cardiovasculares. La supervivencia a 5, 10, 15 y 19 años fue de 80, 55, 32 y 21%, respectivamente. Las tasas de supervivencia de los pacientes sometidos a RAV según el grupo de edad, el sexo, el tipo de cirugía y el período de tiempo se muestran en la Tabla 2. La supervivencia esperada a 5, 10, 15 y 19 años en el grupo de comparación de la población general fue de 82, 62, 44 y 34%, respectivamente. Las curvas de supervivencia observadas y esperadas para todos los pacientes se muestran en la Figura 1. Las curvas de supervivencia observada y esperada para los subgrupos de pacientes se muestran en las Figuras 2A y 2B. La asociación ajustada multivariable entre las características de los pacientes y la mortalidad por cualquier causa se muestra en la Tabla 1 en línea.

Tabla 2. La supervivencia por grupos de Edad, Sexo, Procedimiento Quirúrgico, y el Periodo de Tiempo en 23,528 Pacientes sometidos a Reemplazo de la Válvula Aórtica en Suecia Entre 1995 y 2013

n (%) la Supervivencia, %
5 años 10 años 15 años 19 años de edad
General 23,258 (100.0) 79.7 54.6 32.2 21.3
grupo de Edad, años de edad
<50 1,109 (4.7) 93.0 88.0 82.7 78.8
50-59 2,278 (9.7) 91.0 el 82,1 70.3 60.8
60-69 5,314 (22.6) el 86,8 70.5 49.4 32.1
70-79 10,170 (43.2) 77.0 47.5 19.7 7.1
≥80 4,657 (19.8) el 68,5 27.2 4.2 NA
Sexo
Mujeres 9,296 (39.5) 80.7 52.9 28.0 16.4
Varón 14,232 (60.5) 79.1 55.7 35.2 24.8
Cirugía
Aislado AVR 13,727 (58.3) 83.5 61.5 41.3 30.0
AVR concomitante con CABG 9,801 (41.7) 74.7 45.7 20.8 10.1
período de Tiempo
1995-2000 7,403 (31.5) 77.8 52.8 31.2 20.6
2001-2006 7,030 (29.9) 79.9 55.1 NA NA
2007-2013 9,095 (38.7) el 81,6 NA NA NA

la Supervivencia se estimó con el método de Kaplan-Meier.

AVR = reemplazo de válvula aórtica; CABG = coronary artery bypass grafting; NA = not available.

Figure 1.
Figure 1.

Survival After Aortic Valve Replacement

The observed survival (95% confidence interval) in patients after aortic valve replacement (blue line) compared with the expected survival of an age-, sex-, and calendar-year–matched Swedish population (red line).

Figure 2.
Figure 2.

Supervivencia Después del Reemplazo de la Válvula aórtica

La supervivencia observada en pacientes después del reemplazo de la válvula aórtica en comparación con la supervivencia esperada en la población general según las categorías de edad (A) y sexo (B).

Supervivencia relativa

La supervivencia relativa a 5, 10, 15 y 19 años fue del 97% (intervalo de confianza del 95%: 97% a 98%), del 88% (IC del 95%: 87% a 90%), del 73% (IC del 95%: 71,0% a 75,0%), y 63% (IC del 95%: 59% a 67%), respectivamente. En otras palabras, en el escenario hipotético en el que la única causa posible de muerte es la asociada o debida a la RAV, la supervivencia a 19 años después de la RAV sería del 63% de la supervivencia esperada en la población general. Expresado en términos de mortalidad, a los 19 años de la RAV, el 37% de los pacientes habrían muerto por causas asociadas o debidas a la RAV. La interpretación clínica de este escenario hipotético es que la diferencia entre la supervivencia estimada de Kaplan-Meier y la supervivencia relativa a los 19 años (63% − 21% = 42%) representa muertes por otras causas (p. ej., cáncer) que los asociados o debidos a la AVR.

Pérdida de esperanza de vida

La pérdida de esperanza de vida fue de 1,9 años (IC del 95%: 1,2 a 2,6 años) para la población total del estudio de RAV. Los pacientes más jóvenes tuvieron una pérdida de esperanza de vida significativamente mayor en comparación con los pacientes de más edad: para los pacientes menores de 50 años, la pérdida de esperanza de vida fue de 4,4 años (IC del 95%: 1,5 a 7,2 años), y para los pacientes mayores de 80 años fue de 0,4 años (IC del 95%: 0,3 a 0,5 años). No hubo diferencia en la pérdida de esperanza de vida entre hombres y mujeres. Además, después de la estratificación por edad, no hubo diferencia en la pérdida de esperanza de vida entre los pacientes que recibieron prótesis valvulares mecánicas y biológicas. La pérdida de esperanza de vida fue mayor en los pacientes operados antes en comparación con los últimos años del período de estudio. La pérdida de esperanza de vida y la supervivencia observada y esperada en la población total del estudio y en los subgrupos se muestran en la Tabla 3. La pérdida de esperanza de vida por grupo de edad y sexo se muestra en la Ilustración central. Todos los análisis se repitieron con la condición de sobrevivir los primeros 30 días después de la RVA; estos análisis mostraron resultados similares y un patrón similar con una mayor pérdida de esperanza de vida en pacientes más jóvenes.

Tabla 3. Pérdida de Expectativa de Vida y Tiempo Medio de Supervivencia Estimado Observado y Esperado (Años) por Grupo de Edad, Sexo, Procedimiento Quirúrgico y Período de Tiempo en 23.528 Pacientes Sometidos a Reemplazo de Válvula Aórtica en Suecia Entre 1995 y 2013

n (%) Pérdida de Expectativa de vida (IC del 95%) Supervivencia media observada (IC del 95%) Supervivencia Media esperada
General 23,528 (100.0) 1.9 (1.2–2.6) 13.7 (13.0–14.4) 15.6
grupo de Edad, años de edad
<50 1,109 (4.7) 4.4 (1.5–7.2) 37.2 (34.3–40.0) 41.5
50-59 2,278 (9.7) 3.8 (2.3–5.2) 23.8 (22.4–25.2) 27.5
60-69 5,314 (22.6) 2.8 (1.8–3.8) 16.5 (15.5–17.5) 19.3
70-79 10,170 (43.2) 1.5 (1.1–1.9) 10.4 (10.0–10.9) 11.9
≥80 4,657 (19.8) 0.4 (0.3–0.5) 6.9 (6.8–7.0) 7.3
Sexo
Mujeres 9,296 (39.5) 1.8 (1.1–2.5) 12.8 (12.1–13.5) 14.9
Varón 14,232 (60.5) 2.1 (1.4–2.8) 14.2 (13.6–14.9) 16.1
Cirugía
Aislado AVR 13,727 (58.3) 2.2 (1.3–3.0) 15.3 (14.5–16.2) 17.5
AVR concomitante con CABG 9,801 (41.7) 1.6 (1.1–2.0) 11.3 (10.9–11.8) 12.9
Válvula de prótesis
Bioprótesis 15,692 (66.7) 1.3 (0.8-1.8) 11.2 (10.7–11.7) 12.5
válvula Mecánica de prótesis 7,836 (33.3) 3.2 (2.2–4.2) 18.6 (17.6–19.6) 21.8
período de Tiempo
1995-2000 7,403 (31.5) 2.8 (2.3–3.3) 13.0 (12.5–13.5) 15.8
2001-2006 7,030 (29.9) 2.0 (1.4–2.7) 13.6 (12.9–14.2) 15.6
2007–2013 9,095 (38.7) 1.1 (0.3–2.0) 14.2 (13.4–15.1) 15.4

CI = confidence interval.

Central Illustration.
Central Illustration.

Pérdida de Esperanza de Vida Tras el Reemplazo Valvular Aórtico

La pérdida de esperanza de vida (intervalo de confianza del 95%) expresada en años por sexo y categorías de edad en 23.528 pacientes sometidos a reemplazo valvular aórtico en Suecia entre 1995 y 2013.

Discusión

La supervivencia a largo plazo en los pacientes sometidos a RAV fue menor en comparación con la población general. La pérdida estimada de esperanza de vida después de la RAV fue de 1,9 años para la población total y de 4,4 años en pacientes menores de 50 años. Los pacientes más jóvenes tuvieron una pérdida de esperanza de vida significativamente mayor en comparación con los pacientes de más edad.

Lassnigg et al. (6) analizaron la supervivencia relativa y absoluta en 1.848 pacientes sometidos a RAV en su institución entre 1997 y 2008. En 1709 pacientes que sobrevivieron el primer año después de la cirugía, encontraron una supervivencia similar a la de la población normal compatible.

Encontramos que la supervivencia fue menor después de la RAV que en la población general, y que la diferencia en la supervivencia se hace más pronunciada después de aproximadamente 6 años. Las diferencias entre los estudios se pueden explicar por el gran número de pacientes en nuestro estudio y, por lo tanto, por el aumento de la precisión. Además, incluimos a todos los pacientes a partir de la fecha de la cirugía, no solo a los pacientes que sobrevivieron al primer año. Los pacientes del estudio de Lassnigg et al. (6) también eran más jóvenes, y no excluyeron a los pacientes con cirugía de emergencia, lo que podría haber influido en los resultados. Similar a nuestro estudio, Lassnigg et al. (6) encontraron que los pacientes mayores tenían una curva de supervivencia cercana a la de la población general.

Kvidal et al. (5) realizó un estudio de cohorte que incluyó a 2.359 pacientes que se sometieron a RAV primaria en su institución entre 1980 y 1995. Encontraron un exceso de mortalidad en los pacientes sometidos a RAV en comparación con una población general emparejada por edad, sexo y período calendario. Sin embargo, la mortalidad temprana (dentro de los 30 días posteriores a la cirugía) fue del 5,6%, que es sustancialmente mayor que la mortalidad temprana observada en nuestro estudio. Incluso si estos pacientes fueron excluidos en el análisis de la mortalidad a largo plazo, estos resultados sugieren posibles diferencias en las características basales. Además, algunos de los pacientes incluidos en su estudio se sometieron a RAV hace casi 4 décadas, lo que limita la generalización a cohortes de pacientes contemporáneos. Ambos estudios de Lassnigg et al. (6)y por Kvidal et al. (5) están limitadas por ser estudios de un solo centro y por el número relativamente pequeño de pacientes.

Algunos estudios previos encontraron un excelente pronóstico después de la RAV en pacientes ancianos (18-20). Esto está en línea con nuestros resultados. Una posible explicación de este hallazgo podría ser que los pacientes de edad avanzada aceptados para RAV son más sanos que el individuo de edad avanzada promedio de la población general.

En nuestro estudio, encontramos una mayor pérdida de esperanza de vida con la disminución de la edad de los pacientes. Este patrón también se ha observado en otras enfermedades, como en pacientes con diferentes diagnósticos de cáncer (21). Las bioprótesis se utilizan cada vez más en todos los grupos de edad (13). Por lo tanto, también analizamos la diferencia en la pérdida de esperanza de vida entre los pacientes que recibieron prótesis valvulares mecánicas y biológicas. En el análisis inicial, encontramos que los pacientes que se sometieron a RAV con prótesis valvulares mecánicas tuvieron una mayor pérdida de esperanza de vida en comparación con los pacientes que recibieron bioprótesis. Sin embargo, después de la estratificación por edad, la diferencia entre los 2 tipos de prótesis ya no fue significativa. Por lo tanto, la diferencia observada inicialmente en la pérdida de esperanza de vida entre los 2 tipos de prótesis simplemente reflejaba la mayor pérdida de esperanza de vida observada en los grupos de edad más jóvenes. Además, encontramos una mayor supervivencia y una menor pérdida de esperanza de vida durante los últimos años del período de estudio. Es posible que los pacientes con más comorbilidades fueran operados con TAVI en lugar de RAV quirúrgica, ya que el TAVI se introdujo durante la última década. Sin embargo, antes de 2014, la mayoría de los pacientes operados con TAVI eran considerados inoperables. También es posible que la atención pre, perioperatoria y postoperatoria haya mejorado con el tiempo.

Para optimizar la atención al paciente en el postoperatorio, es importante comprender la mortalidad por causa específica después de RAV con y sin BAC concomitante. Nuestro estudio proporciona cifras sólidas de supervivencia relativa y pérdida de esperanza de vida en una cohorte de pacientes grande, nacional y contemporánea con seguimiento prolongado. Encontramos una pérdida de esperanza de vida de 1,9 años en la población general y de 4,4 años en el grupo de edad más joven, lo que es comparable a los hallazgos en pacientes diagnosticados con cáncer de mama o de próstata (21).

Hay varias explicaciones para la menor supervivencia después de la RAV en comparación con la población general: la estenosis aórtica en sí, así como la cirugía a corazón abierto y la RAV podrían afectar la supervivencia. Además, la implantación de prótesis de válvula aórtica, tanto biológicas como mecánicas, conlleva el riesgo inevitable de complicaciones a corto y largo plazo, como sangrado, ictus, endocarditis protésica valvular, degeneración valvular y posterior reoperación13, 22.

Los pacientes más jóvenes tienen una mayor frecuencia de estenosis aórtica impuesta en válvulas aórticas bicúspides. Esto puede presentar un progreso de la enfermedad diferente en comparación con los cambios calcificados adquiridos en una válvula aórtica tricúspide, que es la causa más frecuente de estenosis aórtica en pacientes de edad avanzada. Es posible que el momento óptimo para la RVA quirúrgica difiera entre los diferentes grupos de edad. Debido a que no teníamos información sobre el estadio de la enfermedad ni datos ecocardiográficos detallados en el momento de la RAV quirúrgica, se necesitan más estudios para responder a esta pregunta clínicamente relevante.

Dado que el TAVI se está utilizando cada vez más como alternativa a la RAV quirúrgica, también sería interesante conocer el pronóstico después del TAVI en relación con la población general. A pesar de que nuestros resultados no pueden extrapolarse directamente a los pacientes con TAVI, es probable que se observe un patrón similar en los pacientes después de un TAVI.

Fortalezas y limitaciones del estudio

Los pacientes sometidos a RAV en nuestro estudio fueron emparejados con la población general de acuerdo con la edad, el sexo y el año de cirugía. Es posible que otros factores, como las comorbilidades y el nivel socioeconómico, difieran entre la población con RAV y la población general, lo que podría haber introducido sesgos en nuestro estudio. Reconocemos que otros aspectos de la salud después de la RAV, además de la supervivencia, son importantes, como la capacidad funcional y la calidad de vida relacionada con la salud. Sin embargo, estas medidas de resultado no fueron posibles de evaluar en este estudio. Los puntos fuertes de este estudio fueron el gran número de pacientes y el seguimiento largo y completo, que fue posible gracias a la alta calidad de los registros nacionales suecos de datos de salud. Además, el diseño basado en la población con inclusión de pacientes de todos los centros que ofrecen cirugía cardíaca en Suecia aumentó la generalización de nuestro estudio.

Conclusiones

Se encontró una esperanza de vida más corta en los pacientes después de RAV con o sin CRM concomitante en comparación con la población general. La pérdida estimada de esperanza de vida fue considerable y aumentó a medida que la edad era más joven. Nuestros resultados proporcionan información importante para cuantificar la carga de la enfermedad después de la RAV en la sociedad, y son relevantes para los médicos que asesoran a los pacientes antes y después de la RAV.

Perspectivas

COMPETENCIA EN CONOCIMIENTOS MÉDICOS: Los pacientes sometidos a RAV quirúrgica tienen una esperanza de vida más corta que la población general. La pérdida de esperanza de vida aumenta con la edad más joven en el momento de la operación.

PERSPECTIVA TRASLACIONAL: Se necesitan estudios adicionales para investigar las razones de la menor esperanza de vida en pacientes sometidos a RAV y las implicaciones de esta observación para el momento de la cirugía en relación con la edad del paciente.

Apéndice

en Línea de la Tabla 1

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Abreviaturas y acrónimos

AVR

reemplazo de válvula aórtica

TAVR

reemplazo de válvula aórtica transcatéter

Notas al pie de página

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Sueca del Corazón y el Pulmón (números de subvención 20160522 y 20160525 y 20170804 ); la Fundación Mats Kleberg (número de subvención 2017-00096 ); Fundaciones y Fondos del Instituto Karolinska (números de subvención 2016fobi47721 y 2018-01530 ); Asociación Sueca del Corazón y los Pulmones (número de subvención E101/16 a ); Fundación Åke Wiberg (número de subvención M17-0089 ); Fundación Magnus Bergvall (número de subvención 2017-02054 ); el acuerdo regional ALF entre el Consejo del Condado de Estocolmo y el Instituto Karolinska (número de subvención 20160329 ); Consejo del Condado (número de subvención 20170686 ); y una donación del Sr. Fredrik Lundberg al Dr. Franco-Cereceda. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño o la realización de este estudio. Dr. Holzmann ha recibido honorarios de consultoría de Actelion, Idorsia y Pfizer. Todos los demás autores han informado que no tienen relaciones relevantes para el contenido de este artículo que revelar.

Escuche el resumen de audio de este manuscrito por el Editor en Jefe Dr. Valentin Fusteron JACC.org.

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