Einführung

Um die Naturgeschichte nach dem Aortenklappenersatz (AVR) zu verstehen, ist es wichtig, die Mortalität abzuschätzen, die spezifisch mit oder aufgrund von AVR verbunden ist. Diese Informationen können verwendet werden, um die Prognose zu beurteilen und Patienten und Ärzte vor und nach der Operation besser zu informieren. Schwere Aortenstenose ist in 3 vorhanden.4% der Patienten älter als 75 Jahre (1) und die Inzidenzrate schwerer Aortenstenosen bei Patienten älter als 65 Jahre wird auf 4,4% / Jahr geschätzt (2). Nachdem sich die Symptome entwickelt haben, ist die Prognose schlecht. Ohne Behandlung beträgt die jährliche Mortalität 25% und das mittlere Überleben 2 bis 3 Jahre (3). Es gibt keine medizinische Behandlung, die das Fortschreiten der Aortenstenose stoppt oder stoppt. Die Standardbehandlungsoption für schwere Aortenklappenerkrankungen ist die AVR, die entweder chirurgisch oder durch Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVR) durchgeführt werden kann. Nach AVR wird angenommen, dass die Prognose ausgezeichnet und ähnlich der der Allgemeinbevölkerung (4-6) ist, insbesondere bei älteren Patienten. Studien, die Daten zur Prognose nach AVR in Bezug auf die Allgemeinbevölkerung liefern, sind jedoch rar, insbesondere bei jüngeren Patienten. Wir stellten die Hypothese auf, dass Patienten, die sich einer AVR unterziehen, ein geringeres Überleben haben als die Allgemeinbevölkerung. Daher führten wir eine populationsbasierte, landesweite Beobachtungskohortenstudie durch, in der das langfristige relative Überleben und der geschätzte Verlust der Lebenserwartung bei Patienten nach AVR mit oder ohne begleitende Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) analysiert wurden.

Methoden

Studiendesign

Diese beobachtende, bevölkerungsbasierte, landesweite Kohortenstudie wurde von der Regional Human Research Ethics Committee, Stockholm, Schweden, genehmigt. Es war keine Einverständniserklärung erforderlich. Alle Patienten, die sich in Schweden zwischen dem 1. Januar 1995 und dem 31. Dezember 2013 einer chirurgischen AVR unterzogen hatten, wurden in das SWEDEHEART-Register (Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies) aufgenommen (7,8). Das SWEDEHEART Register ist ein landesweites Gesundheitsregister, das seit 1992 alle Herzoperationen in Schweden abdeckt. Zusätzliche Basismerkmale wurden aus dem Nationalen Patientenregister (9) und der longitudinalen Integrationsdatenbank für Krankenversicherungs- und Arbeitsmarktstudien (verwaltet von Statistics Sweden) (10) erhalten. Patienten mit vorheriger Herzoperation und Patienten mit anderen begleitenden Eingriffen als CABG wurden ausgeschlossen, ebenso wie Patienten, die sich einer emergenten Operation und einer Operation aufgrund einer Endokarditis unterzogen. Das Todesursachenregister (11) wurde verwendet, um den Überlebensstatus sowie die Todesursache und das Todesdatum zu ermitteln. Die individuelle Vernetzung zwischen den nationalen Registern erfolgte unter Verwendung der eindeutigen persönlichen Identifikationsnummer, die allen schwedischen Bürgern zugewiesen wurde (12). Die nationalen Register wurden zuvor beschrieben (13).

Statistische Methoden

Die Basismerkmale der Patienten werden als Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Variablen und als Mittelwerte und SDs für kontinuierliche Variablen dargestellt. Die Endpunktmaße waren das Überleben bei Patienten mit AVR, das relative Überleben und der Verlust der Lebenserwartung nach chirurgischer AVR. Das relative Überleben kann als Schätzung der ursachenspezifischen Mortalität verwendet werden, ohne dass genaue Informationen zur Todesursache erforderlich sind. Es ist definiert als das Verhältnis zwischen den beobachteten Überlebensraten und den erwarteten Überlebensraten in der Allgemeinbevölkerung (14). Das beobachtete Überleben wurde als das von Kaplan-Meier geschätzte Überleben in der in diese Studie einbezogenen AVR-Kohorte bewertet. Die Cox-proportionale Hazard-Regression wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen den Patientenmerkmalen und der Gesamtmortalität zu analysieren. Das erwartete Überleben der Allgemeinbevölkerung in Schweden nach Alter, Geschlecht und Operationsjahr wurde aus der Human Mortality Database ermittelt (15). Die Human Mortality Database bietet detaillierte Mortalitäts- und Bevölkerungsdaten aus 40 Ländern oder Gebieten mit offenem und internationalem öffentlichem Zugang zu diesen Daten. Diese Datenbank enthält 6 Datentypen, darunter die jährliche Anzahl der Lebendgeburten nach Geschlecht, die Anzahl der Todesfälle, die Bevölkerungsgröße, Schätzungen zur Anzahl der Personen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt dem Todesrisiko ausgesetzt waren, die Sterberaten und die Sterbewahrscheinlichkeiten (Lebenstabellen). Die Datenbank zur menschlichen Sterblichkeit wird kontinuierlich aktualisiert und enthält Sterblichkeitsdaten aus Schweden bis 2017. Das relative Überleben wurde mit der Ederer-II-Methode geschätzt. Alle Überlebenskurven wurden mit dem Befehl strs Stata erstellt. Der Verlust der Lebenserwartung kann als Differenz zwischen dem mittleren beobachteten Überleben bei Patienten mit AVR und dem mittleren erwarteten Überleben in der Allgemeinbevölkerung geschätzt werden. Wir verwendeten flexible parametrische Modelle basierend auf dem relativen Überleben nach den von Andersson et al. (14) um den Verlust in Erwartung des Lebens zu schätzen. Die Patienten trugen Person-Zeit vom Datum der Operation bis zum Datum des Todes oder das Ende der Follow-up (März 24, 2014). Neben der Analyse der Gesamtbevölkerung untersuchten wir auch das relative Überleben und den Verlust der Lebenserwartung nach Altersgruppe, Geschlecht, Art der Operation und Zeitraum. Datenmanagement und statistische Analysen wurden mit Stata 15.1 (Stata Corp LP, College Station, Texas) durchgeführt und beinhalteten die Verwendung der Programme strs (16) und stpm2 (17).

Ergebnisse

Insgesamt 23.528 Patienten, die zwischen 1995 und 2013 in Schweden einer primären AVR unterzogen wurden, wurden in die Studie einbezogen. Die Ausgangsmerkmale der Patienten, die sich einer AVR unterzogen haben, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Durchschnittsalter betrug 70,7 Jahre. In der Studienpopulation waren 9.296 (39,5%) Frauen, 13.727 (58,3%) erhielten isolierte AVR und 15.692 (66,7%) erhielten eine biologische Klappenprothese. Die Überlebensraten dieser Patienten wurden mit den Überlebensraten der Allgemeinbevölkerung in Schweden nach Alter, Geschlecht und Operationsjahr verglichen.

Überleben

Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren (maximal 19,2 Jahre) und einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 159.394 Patientenjahren starben 9.821 (42%) der Patienten, die einer AVR unterzogen wurden. Davon 754 (3.2%) starben innerhalb von 30 Tagen nach der Operation und 41% starben an kardiovaskulären Ursachen. Das 5-, 10-, 15- und 19-Jahres-Überleben betrug 80%, 55%, 32% bzw. 21%. Die Überlebensraten bei Patienten, die sich einer AVR unterzogen haben, sind nach Altersgruppe, Geschlecht, Art der Operation und Zeitraum in Tabelle 2 aufgeführt. Das erwartete 5-, 10-, 15- und 19-jährige Überleben in der Vergleichsgruppe aus der Allgemeinbevölkerung betrug 82%, 62%, 44% bzw. 34%. Die beobachteten und erwarteten Überlebenskurven für alle Patienten sind in Abbildung 1 dargestellt. Die beobachteten und erwarteten Überlebenskurven für Teilmengen von Patienten sind in den Abbildungen 2A und 2B dargestellt. Die multivariabel angepasste Assoziation zwischen Patientenmerkmalen und Gesamtmortalität ist in Online-Tabelle 1 dargestellt.

Relatives Überleben

Das 5-, 10-, 15- und 19-jährige relative Überleben betrug 97% (95% -Konfidenzintervall : 97% bis 98%), 88% (95% -KI: 87% bis 90%), 73% (95% -KI: 71,0% bis 75,0%) und 63% (95%-KI: 59% bis 67%). Mit anderen Worten, in dem hypothetischen Szenario, in dem die einzig mögliche Todesursache diejenige ist, die mit oder aufgrund von AVR assoziiert ist, würde das 19-Jahres-Überleben nach AVR 63% des erwarteten Überlebens in der Allgemeinbevölkerung betragen. In Bezug auf die Mortalität ausgedrückt, wären 19 Jahre nach AVR 37% der Patienten an Ursachen gestorben, die mit oder aufgrund von AVR zusammenhängen. Die klinische Interpretation dieses hypothetischen Szenarios ist, dass der Unterschied zwischen dem relativen und dem Kaplan-Meier-geschätzten Überleben bei 19 Jahren (63% − 21% = 42%) stellt Todesfälle aus anderen Ursachen dar (z., Krebs) als diejenigen, die mit oder aufgrund von AVR assoziiert sind.

Verlust der Lebenserwartung

Der Verlust der Lebenserwartung betrug 1,9 Jahre (95%-KI: 1,2 bis 2,6 Jahre) für die gesamte AVR-Studienpopulation. Jüngere Patienten hatten einen signifikant höheren Verlust der Lebenserwartung im Vergleich zu älteren Patienten: Bei Patienten unter 50 Jahren betrug der Verlust der Lebenserwartung 4,4 Jahre (95% -KI: 1,5 bis 7,2 Jahre) und bei Patienten über 80 Jahre betrug er 0,4 Jahre (95% -KI: 0,3 bis 0,5 Jahre). Es gab keinen Unterschied in der Lebenserwartung zwischen Männern und Frauen. Auch nach der Stratifizierung für das Alter gab es keinen Unterschied im Verlust der Lebenserwartung zwischen Patienten, die mechanische und biologische Klappenprothesen erhielten. Der Verlust der Lebenserwartung war bei Patienten, die früher operiert wurden, höher als in den späteren Jahren des Studienzeitraums. Der Verlust der Lebenserwartung sowie das beobachtete und erwartete Überleben in der gesamten Studienpopulation und in den Untergruppen sind in Tabelle 3 dargestellt. Der Verlust der Lebenserwartung nach Altersgruppe und Geschlecht ist in der zentralen Abbildung dargestellt. Alle Analysen wurden unter der Bedingung wiederholt, dass sie die ersten 30 Tage nach der AVR überlebten; Diese Analysen zeigten ähnliche Ergebnisse und ein ähnliches Muster mit einem höheren Verlust der Lebenserwartung bei jüngeren Patienten.

Diskussion

Das Langzeitüberleben bei Patienten mit AVR war im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung niedriger. Der geschätzte Verlust der Lebenserwartung nach AVR betrug 1,9 Jahre für die Gesamtpopulation und 4,4 Jahre bei Patienten unter 50 Jahren. Jüngere Patienten hatten einen signifikant erhöhten Verlust der Lebenserwartung im Vergleich zu älteren Patienten.

Lassnigg et al. (6) analysierte das relative und absolute Überleben bei 1.848 Patienten, die sich zwischen 1997 und 2008 einer AVR in ihrer Einrichtung unterzogen. Bei 1.709 Patienten, die das erste Jahr nach der Operation überlebten, fanden sie ein Überleben ähnlich dem der übereinstimmenden Normalpopulation.

Wir fanden heraus, dass das Überleben nach AVR niedriger war als in der Allgemeinbevölkerung, und dass der Unterschied im Überleben nach etwa 6 Jahren ausgeprägter wird. Die Unterschiede zwischen den Studien können durch die große Anzahl von Patienten in unserer Studie und dadurch erhöhte Präzision erklärt werden. Darüber hinaus haben wir alle Patienten ab dem Zeitpunkt der Operation einbezogen, nicht nur Patienten, die das erste Jahr überlebt haben. Die Patienten in der Studie von Lassnigg et al. (6) waren ebenfalls jünger und schlossen Patienten mit aufkommender Operation nicht aus, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Ähnlich wie in unserer Studie haben Lassnigg et al. (6) fanden heraus, dass ältere Patienten eine Überlebenskurve hatten, die der der Allgemeinbevölkerung nahe kam.

Kvidal et al. (5) führte eine Kohortenstudie mit 2.359 Patienten durch, die sich zwischen 1980 und 1995 einer primären AVR an ihrer Einrichtung unterzogen. Sie fanden eine übermäßige Mortalität für Patienten, die sich einer AVR unterzogen, verglichen mit einer Alters-, Geschlechts- und Kalenderperioden–angepassten Allgemeinbevölkerung. Die frühe Mortalität (innerhalb von 30 Tagen nach der Operation) betrug jedoch 5,6%, was wesentlich höher ist als die frühe Mortalität in unserer Studie. Selbst wenn diese Patienten bei der Analyse der Langzeitmortalität ausgeschlossen wurden, deuten diese Ergebnisse auf mögliche Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen hin. Außerdem wurden einige der in ihre Studie einbezogenen Patienten vor fast 4 Jahrzehnten einer AVR unterzogen, was die Verallgemeinerbarkeit auf zeitgenössische Patientenkohorten einschränkt. Sowohl die Studien von Lassnigg et al. (6) und von Kvidal et al. (5) sind durch einzelzentrische Studien und die relativ geringe Anzahl von Patienten begrenzt.

Einige frühere Studien fanden eine ausgezeichnete Prognose nach AVR bei älteren Patienten (18-20). Dies entspricht unseren Ergebnissen. Eine mögliche Erklärung für diesen Befund könnte sein, dass ältere Patienten, die für AVR akzeptiert werden, gesünder sind als die durchschnittliche ältere Person in der Allgemeinbevölkerung.

In unserer Studie fanden wir einen höheren Verlust der Lebenserwartung mit abnehmendem Patientenalter. Dieses Muster wurde auch bei anderen Krankheiten beobachtet, beispielsweise bei Patienten mit unterschiedlichen Krebsdiagnosen (21). Bioprothesen werden zunehmend in allen Altersgruppen eingesetzt (13). Daher analysierten wir auch den Unterschied im Verlust der Lebenserwartung zwischen Patienten, die mechanische und biologische Klappenprothesen erhielten. In der ersten Analyse stellten wir fest, dass Patienten, die sich einer AVR mit mechanischen Klappenprothesen unterzogen, eine höhere Lebenserwartung hatten als Patienten, die Bioprothesen erhielten. Nach der Stratifizierung für das Alter war der Unterschied zwischen den 2 Arten von Prothesen jedoch nicht mehr signifikant. Somit spiegelte der anfänglich beobachtete Unterschied im Verlust der Lebenserwartung zwischen den 2 Arten von Prothesen lediglich den höheren Verlust der Lebenserwartung in jüngeren Altersgruppen wider. Darüber hinaus fanden wir in den späteren Jahren des Studienzeitraums ein höheres Überleben und einen geringeren Verlust der Lebenserwartung. Es ist möglich, dass Patienten mit mehr Komorbiditäten mit TAVR anstelle von chirurgischem AVR operiert wurden, da TAVR im letzten Jahrzehnt eingeführt wurde. Vor 2014 galt die Mehrheit der mit TAVR operierten Patienten jedoch als inoperabel. Es ist auch möglich, dass sich die prä-, peri- und postoperative Versorgung mit der Zeit verbessert hat.

Um die Patientenversorgung postoperativ zu optimieren, ist es wichtig, die ursachenspezifische Mortalität nach AVR mit und ohne begleitende CABG zu verstehen. Unsere Studie liefert robuste Zahlen zum relativen Überleben und zum Verlust der Lebenserwartung in einem großen, landesweit, und zeitgenössische Patientenkohorte mit langem Follow-up. Wir fanden einen Verlust der Lebenserwartung von 1,9 Jahren in der Gesamtbevölkerung und 4,4 Jahren in der jüngsten Altersgruppe, was vergleichbar ist mit Befunden bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs (21).

Es gibt mehrere Erklärungen für das geringere Überleben nach AVR im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung: Die Aortenstenose selbst sowie eine Operation am offenen Herzen und AVR können das Überleben beeinflussen. Darüber hinaus birgt die Implantation sowohl biologischer als auch mechanischer Aortenklappenprothesen das unvermeidliche Risiko von Kurz- und Langzeitkomplikationen wie Blutungen, Schlaganfall, Klappenendokarditis sowie Klappendegeneration und anschließender Reoperation (13,22).

Jüngere Patienten haben eine höhere Häufigkeit von Aortenstenosen an bikuspiden Aortenklappen. Dies kann einen anderen Krankheitsfortschritt im Vergleich zu erworbenen Kalkveränderungen an einer trikuspidalen Aortenklappe darstellen, die die häufigste Ursache für eine Aortenstenose bei älteren Patienten ist. Es ist möglich, dass der optimale Zeitpunkt für die chirurgische AVR zwischen verschiedenen Altersgruppen unterschiedlich ist. Da wir zum Zeitpunkt der chirurgischen AVR keine Informationen über das Krankheitsstadium oder detaillierte echokardiographische Daten hatten, sind weitere Studien erforderlich, um diese klinisch relevante Frage zu beantworten.

Da TAVR zunehmend als Alternative zur chirurgischen AVR eingesetzt wird, wäre es auch von Interesse, die Prognose nach TAVR in Bezug auf die Allgemeinbevölkerung zu kennen. Obwohl unsere Ergebnisse nicht direkt auf TAVR-Patienten extrapoliert werden können, wäre ein ähnliches Muster wahrscheinlich bei Patienten nach TAVR zu sehen.

Stärken und Einschränkungen der Studie

Die Patienten, die in unserer Studie einer AVR unterzogen wurden, wurden nach Alter, Geschlecht und Operationsjahr mit der Allgemeinbevölkerung abgeglichen. Es ist möglich, dass sich andere Faktoren wie Komorbiditäten und sozioökonomischer Status zwischen der AVR-Population und der Allgemeinbevölkerung unterschieden, was zu einer Verzerrung unserer Studie geführt haben könnte. Wir sind uns bewusst, dass neben dem Überleben auch andere Aspekte der Gesundheit nach AVR wichtig sind, wie z. B. die Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Diese Ergebnismaße konnten in dieser Studie jedoch nicht bewertet werden. Besondere Stärken dieser Studie waren die große Anzahl von Patienten und die lange und vollständige Nachbeobachtung, die aufgrund der hochwertigen nationalen schwedischen Gesundheitsdatenregister möglich war. Auch das populationsbasierte Design mit Patienteneinschluss aus allen Zentren für Herzchirurgie in Schweden erhöhte die Verallgemeinerbarkeit unserer Studie.

Schlussfolgerungen

Wir fanden eine kürzere Lebenserwartung bei Patienten nach AVR mit oder ohne begleitende CABG im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Der geschätzte Verlust der Lebenserwartung war erheblich und nahm mit zunehmendem Alter zu. Unsere Ergebnisse liefern wichtige Informationen zur Quantifizierung der Krankheitslast nach AVR in der Gesellschaft und sind relevant für Kliniker, die Patienten vor und nach AVR beraten.

Fußnoten

Diese Arbeit wurde von der Swedish Heart-Lung Foundation unterstützt (Fördernummern 20160522 und 20160525 und 20170804); die Mats Kleberg Stiftung (Fördernummer 2017-00096 ); Stiftungen und Fonds des Karolinska Institutet (Zuschussnummern 2016fobi47721 und 2018-01530 ); Schwedische Herz- und Lungenvereinigung (Zuschussnummer E101 / 16 to ); Åke Wiberg Foundation (Zuschussnummer M17-0089); Magnus Bergvall Foundation (Zuschussnummer 2017-02054 ); die regionale ALF-Vereinbarung zwischen dem Stockholmer Bezirksrat und dem Karolinska Institutet (Zuschussnummer 20160329); 20170686 ); und eine Spende von Herrn Fredrik Lundberg an Dr. Franco-Cereceda. Die Sponsoren hatten keine Rolle bei der Gestaltung oder Durchführung dieser Studie. Dr. Holzmann erhielt Beratungshonorare von Actelion, Idorsia und Pfizer. Alle anderen Autoren haben berichtet, dass sie keine Beziehungen haben, die für den Inhalt dieses Papiers relevant sind.

Hören Sie sich die Audiozusammenfassung dieses Manuskripts von Chefredakteur Dr. Valentin Fusteron an JACC.org .