enligt Marvin et al. sHSPs uttrycker oberoende inte bara i värmechockrespons utan har också utvecklingsroller i embryonala eller juvenila stadier av däggdjur, teleostfisk och några lägre vertebrala genom. hspb1 (HSP27) uttrycks under stress och under utvecklingen av embryo, somiter, mitt bakhjärnan, hjärta och lins i zebrafisk. Uttrycket av hspb4-genen, som kodar för Alfa-kristallin, ökar avsevärt i linsen som svar på värmechock.

uppreglering i stressEdit

produktion av höga nivåer av värmechockproteiner kan också utlösas av exponering för olika typer av miljöstressförhållanden, såsom infektion, inflammation, motion, exponering av cellen för toxiner (etanol, arsenik, spårmetaller och ultraviolett ljus, bland många andra), svält, hypoxi (syrebrist), kvävebrist (i växter) eller vattenbrist. Som en konsekvens kallas värmechockproteinerna också stressproteiner och deras uppreglering beskrivs ibland mer generellt som en del av stressresponsen.

mekanismen genom vilken värmechock (eller andra miljöstressorer) aktiverar värmechockfaktorn har bestämts i bakterier. Under värmespänning viks inte yttre membranproteiner (OMPs) och kan inte sättas in korrekt i det yttre membranet. De ackumuleras i det periplasmiska utrymmet. Dessa OMPs detekteras av DegS, ett inre membranproteas, som passerar signalen genom membranet till sigmae-transkriptionsfaktorn. Vissa studier tyder dock på att en ökning av skadade eller onormala proteiner ger HSP till handling.

vissa bakteriella värmechockproteiner uppregleras via en mekanism som involverar RNA-termometrar såsom FourU-termometern, ROSE-elementet och Hsp90 cis-reglerande element.

Petersen och Mitchell fann det i D. melanogaster en mild värmechock förbehandling som inducerar värmechockgenuttryck (och kraftigt förbättrar överlevnaden efter en efterföljande värmechock med högre temperatur) påverkar främst översättning av budbärar-RNA snarare än transkription av RNA. Värmechockproteiner syntetiseras också i D. melanogaster under återhämtning från långvarig exponering för kyla i frånvaro av värmechock. En mild förbehandling av värmechock av samma slag som skyddar mot dödsfall från efterföljande värmechock förhindrar också dödsfall från exponering för kyla.

roll som chaperoneEdit

flera värmechockproteiner fungerar som intra-cellulära chaperoner för andra proteiner. De spelar en viktig roll i protein-proteininteraktioner som vikning och hjälp vid upprättandet av korrekt proteinkonformation (form) och förebyggande av oönskad proteinaggregering. Genom att hjälpa till att stabilisera delvis utvecklade proteiner hjälper HSPs till att transportera proteiner över membran i cellen.

vissa medlemmar av HSP-familjen uttrycks vid låga till måttliga nivåer i alla organismer på grund av deras väsentliga roll i proteinunderhållet.

ManagementEdit

värmechockproteiner förekommer också under icke-stressande förhållanden, helt enkelt ”övervakning” av cellens proteiner. Några exempel på deras roll som ”monitorer” är att de bär gamla proteiner till cellens ”återvinningsfack” (proteasom) och de hjälper nyligen syntetiserade proteiner att vikas ordentligt.

dessa aktiviteter är en del av en Cells eget reparationssystem, kallat ”cellulärt stressrespons” eller ”värmechockrespons”.

nyligen finns det flera studier som tyder på en korrelation mellan HSPs och ultraljud med dubbla frekvenser, vilket demonstreras genom användning av LDM-med-maskin.

värmechockproteiner verkar vara mer mottagliga för självnedbrytning än andra proteiner på grund av långsam proteolytisk verkan på sig själva.

Cardiovaskularedit

Värmechockproteiner verkar tjäna en signifikant kardiovaskulär Roll. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 och alfa B-kristallin har alla rapporterats ha roller i kardiovaskulaturen.

Hsp90 binder både endotel kväveoxidsyntas och lösligt guanylatcyklas, som i sin tur är involverade i vaskulär avslappning.

Krief et al. hänvisade hspb7 (cvHSP – kardiovaskulär Värmechockprotein) som hjärtvärmechockprotein. Gata4 är en viktig gen som är ansvarig för hjärtmorfogenes. Det reglerar också genuttrycket av hspb7 och hspb12. Gata4 utarmning kan resultera i minskade transkript nivåer av hspb7 och hspb12 och detta kan resultera i hjärt myopatier i zebrafisk embryon som observerats av Gabriel et al.

hspb7 verkar också i nedreglering av Kupffer vesiklar som är ansvarig för reglering av vänster-höger asymmetri av hjärta i zebrafisk. Tillsammans med hspb7 är hspb12 involverad i bestämning av hjärt lateralitet. Ett kinas av signalvägen för kväveoxidceller, proteinkinas G, fosforylerar ett litet värmechockprotein, hsp20. Hsp20 fosforylering korrelerar väl med glatt muskelavslappning och är ett signifikant fosfoprotein involverat i processen. Hsp20 verkar betydande i utvecklingen av den glatta muskulaturen fenotyp under utveckling. Hsp20 tjänar också en viktig roll för att förhindra trombocytaggregation, hjärtmyocytfunktion och förebyggande av apoptos efter ischemisk skada och skelettmuskelfunktion och muskelinsulinrespons.

Hsp27 är ett stort fosfoprotein under kvinnors sammandragningar. Hsp27 fungerar i små muskelmigrationer och verkar tjäna en integrerad roll.

Immunitetedit

funktion av värmechockproteiner i immunitet baseras på deras förmåga att binda inte bara hela proteiner utan även peptider. Affiniteten och specificiteten för denna interaktion är vanligtvis låg.

det visades att åtminstone några av HSP: erna har denna förmåga, huvudsakligen hsp70, hsp90, gp96 och kalreticulin, och deras peptidbindningsställen identifierades. I fallet med gp96 är det inte klart om det kan binda peptider in vivo, även om dess peptidbindningsställe har hittats. Men gp96 immunfunktion kan vara peptid-oberoende, eftersom det är involverat i korrekt vikning av många immunreceptorer, som TLR eller integriner.

bortsett från det kan HSPs stimulera immunreceptorer och är viktiga vid korrekt vikning av proteiner som är involverade i proinflammatoriska signalvägar.

funktion i antigenpresentationedit

mhci presentationEdit

i den förenklade vyn av denna väg nämns HSP: er vanligtvis inte: antigena peptider genereras i proteasom, transporteras in i er genom proteintransportörkran och laddas på MHCI, som sedan går genom sekretorisk väg på plasmamembran.

men HSPs spelar en viktig roll vid överföring av utfällda proteiner till proteasom och genererade peptider till MHCI. Hsp90 kan associera med proteasom och ta över genererade peptider. Efteråt kan den associeras med hsp70, vilket kan ta peptiden vidare till kranen. Efter att ha passerat genom kranen blir en er – chaperoner viktiga-calreticulin binder peptider och bildar tillsammans med gp96 peptidbelastningskomplex för MHCI.

denna överlämning med peptider är viktig, eftersom HSP kan skydda hydrofoba rester i peptider som annars skulle vara problematiska i vattencytosol. Även enkel diffusion av peptider skulle vara för ineffektiv.

mhcii presentationEdit

I mhcii-presentation är HSP: er involverade i klatrinberoende endocytos. Även när HSP är extracellulära kan de styra sina associerade peptider in i MHCII-vägen, även om det inte är känt hur de skiljer sig från de tvärpresenterade (se nedan).

AutophagyEdit

HSPs är involverade i klassisk makroautofagi, när proteinaggregat omges av dubbelmembran och bryts ned efteråt. De är också involverade i speciell typ av autofagi som kallas ”Chaperon-medierad autofagi”, när de gör det möjligt för cytosoliska proteiner att komma in i lysosomer.

Korspresentationedit

När HSP: er är extracellulära kan de binda till specifika receptorer på dendritiska celler (DC) och främja korspresentation av deras transporterade peptider. De viktigaste receptorerna i detta fall är scavenger-receptorer, främst SRECI och LOX-1. CD91 scavenger receptor har tidigare föreslagits som den vanliga HSP-receptorn. Men nu är dess relevans kontroversiell eftersom majoriteten av DC-typerna inte uttrycker CD91 i relevanta mängder och bindningskapaciteten för många HSP har inte bevisats. Stimulering av vissa scavenger-receptorer kan till och med resultera i immunsuppression, detta är fallet för SRA.

LOX – 1 och sreci när de stimuleras styr HSP med deras associerade peptider till korspresentation. LOX – 1 binder huvudsakligen hsp60 och hsp70. SRECI anses nu av den gemensamma värmechockproteinreceptorn eftersom den binder hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 och GRP170.

relevansen för denna typ av korspresentation är hög, särskilt vid tumörimmunövervakning. Tack vare HSP skyddas den bundna peptiden mot nedbrytning i dendritiska cellfack och effektiviteten i korspresentationen är högre. Även internalisering av HSP-peptidkomplex är effektivare än internalisering av lösliga antigener. Tumörceller uttrycker vanligtvis bara några få neo-antigener, som kan riktas mot immunsystemet och inte heller alla tumörceller uttrycker dem. På grund av att mängden tumörantigener är begränsad och hög effektivitet av korspresentation är nödvändig för montering av starkt immunsvar.

Hsp70 och hsp90 är också involverade intracellulära i cytosolisk väg för korspresentation där de hjälper antigener att komma från endosom till cytosolen.

värmechockproteiner som skadaassocierade molekylära mönsterredigera

extracellulära värmechockproteiner kan avkännas av immuniteten som skadaassocierade molekylära mönster (DAMPs). De kan interagera med mönsterigenkänningsreceptorer som TLR2 eller TLR4 och aktivera antigenpresenterande celler genom uppreglering av samstimuleringsmolekyler (CD80, CD86, CD40), MHC-molekyler och proinflammatoriska och Th1-cytokiner.

värmechockproteiner kan också signalera genom scavenger-receptorer, som antingen kan associera med TLR eller aktivera proinflammatoriska intrakelulära vägar som MAPK eller NF-kB. Med undantag för SRA, som nedreglerar immunsvaret.

hur värmechockproteiner kommer in i extracellulärt utrymmeedit

Värmechockproteiner kan utsöndras från immunceller eller tumörceller genom icke-kanonisk utsöndringsväg, eller ledarlös väg, eftersom de inte har leader-peptiden, som navigerar proteiner till endoplasmatisk retikulum. Den icke-kanoniska utsöndringen kan likna den som uppstår för IL1b, och den induceras av stressförhållanden.

en annan möjlighet är frisättning av HSP under cellnekros eller utsöndring av HSP i exosomer. Under speciella typer av apoptotisk celldöd (till exempel inducerad av vissa kemoterapeutika) kan HSPs också visas på den extracellulära sidan av plasmamembranet.

det diskuteras hur länge HSP kan hålla sin peptid i extracellulärt utrymme, åtminstone för hsp70 är komplexet med peptid ganska stabilt.

rollen av extracellulära HSP kan vara Diverse. Det beror mycket på vävnadens sammanhang om HSPs kommer att stimulera immunsystemet eller undertrycka immunitet. De kan främja Th17, Th1, Th2 eller Treg-svar beroende på antigenpresenterande celler.

som ett resultat är den kliniska användningen av värmechockproteiner både i cancerbehandling (öka ett immunsvar) och behandling av autoimmuna sjukdomar (undertrycka immunitet).

LensEdit

Alfa – kristallin (czc4-kristallin) eller hspb4 är involverat i utvecklingen av lins i zebrafisk eftersom det uttrycks som svar på värmechock i Zebrafiskembryot i dess utvecklingsstadier.