kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (cpeo) beskriver en række arvelige myopatier, der påvirker ekstraokulære muskler (eoms), der ofte manifesterer sig som bilateral ptose og oftalmoplegi. Som navnet antyder, er det en kronisk, progressiv, bilateral, typisk symmetrisk og ekstern (dvs., skåner eleven) oftalmoplegi. CPEO er forbundet med mitokondriel sygdom og kan forekomme som isolerede oculomotoriske symptomer (isoleret CPEO) eller i forbindelse med andre systemiske fund (“CPEO-plus”). Afhængigt af yderligere kliniske træk kan CPEO evalueres som en del af et systemisk myopatisk eller neurologisk syndrom.

Ptosis og oftalmoplegi er uspecifikke præsentationer dog og kan efterlignes af andre neurogene, neuromuskulære junction, og myogene ætiologier. CPEO kan undertiden vanskeligt at diagnosticere dog især når patienten er asymmetrisk, mangler andre systemiske tegn, eller har ingen familie historie af CPEO. Det er således afgørende for læger at have CPEO i deres differentielle diagnoser for at undgå unødvendige tests eller forsinkelser i diagnosen.

patogenese

op til 60% tilfælde af mitokondrie CPEO skyldes mitokondrie-DNA (mtDNA) sletninger (fra 1,3 til 1,9 kb). Andre tilfælde skyldes imidlertid nukleært DNA (nDNA)-relaterede defekter ved mtDNA-vedligeholdelse (f.eks. POLG1, ANT, C10orf2/glimt eller POLG2). Sporadiske tilfælde af CPEO antyder de novo-mutationer i mtDNA, mens autosomale dominerende eller recessive arvemønstre peger på nDNA-mutationer.det er vigtigt at huske, at det er nødvendigt at tage hensyn til de metaboliske krav, der stilles til den aktive muskel. For at opretholde en høj træthedsmodstand har EOMs tilpasset sig til at have både et højere mitokondrielt indhold og højere metabolisk efterspørgsel sammenlignet med skeletmuskler. Disse egenskaber antages at være en af grundene til, at EOM ‘ er er særligt sårbare over for den oksidative phosphoryleringsdysfunktion, der forekommer i CPEO.

klinisk diagnose

patienter med CPEO er typisk til stede med bilateral, symmetrisk, smertefri og pupil-sparet ptose og oftalmoplegi. Sygdommen begynder oftest i det tredje eller fjerde årti af livet. Som navnet antyder, tager CPEO et langsomt progressivt kursus i løbet af en årrække, hvilket gør det adskilt fra andre etiologier, der forårsager akutte/subakutte eller statiske former for oftalmoplegi. Med bilateral og symmetrisk involvering af øjnene kan patienter være asymptomatiske uden diplopi selv med alvorlige defekter i okulær motilitet. De vil også kompensere for deres mangel på okulær motilitet ved at bevæge hovedet. På grund af det gradvise forløb bemærker patienterne muligvis ikke øjenlågsfaldet, medmindre det opdrages af en tredjepart. Andre mindre almindelige oftalmiske manifestationer omfatter pigmentær retinopati og optisk atrofi. Ikke-oftalmiske manifestationer omfatter sensorineural høretab og dysfagi. Smerter, proptose, periorbital hævelse, lågforsinkelse/tilbagetrækning og pupilinddragelse er ikke symptomer på CPEO og indikerer en anden etiologi. Ensidige eller hurtigt progressive symptomer er også atypiske og bør tilskynde til yderligere evaluering inklusive neuroimaging. Detaljeret familiehistorie er vigtig for at identificere mulige arvelige forhold. CPEO kan forekomme isoleret eller som en manifestation af et CPEO-plus-syndrom. De følgende afsnit beskriver de yderligere kliniske symptomer og tegn på disse patologier.

differentialdiagnose

I modsætning til isoleret CPEO, der almindeligvis præsenteres i det tredje eller fjerde årti af livet, har patienter med KSS typisk symptomdebut før 20 år. Patienter med KSS har også en interessant bilateral pigmentær retinopati, en degenerativ tilstand af nethinden, der forringer funktionen af pigmentepitelceller og fotoreceptorer. Patienter oplever et progressivt tab af perifert og nattesyn. Således bør en udvidet fundusundersøgelse udføres i tilfælde af CPEO for at visualisere områder med hypo – eller hyperpigmentering, der indikerer retinal pigmentepitel (RPE) forstyrrelser, der kan antyde KSS. Den atypiske RPE-depigmentering er blevet beskrevet som havende et “salt-og-peber” eller “møl-spist” udseende. Andre tilknyttede fund i KSS inkluderer kardiovaskulære ledningsdefekter, forhøjet protein i cerebrospinalvæsken (CSF) og cerebellar ataksi. Patienter med KSS bør derfor overvejes til hjertevurdering, en lændepunktur og en grundig neurologisk vurdering.

Oculopharyngeal Musculodystrophy

Oculopharyngeal muskeldystrofi (OPMD) er en autosomal dominerende lidelse med patologiske GCG trinucleotid-gentagelsesudvidelser i det polyalaninbindende protein 1 (PABP1) gen. De muterede PAPB1-proteiner aggregeres som intranukleære rørformede filamenter og kan forårsage svigt i muskelregenerering gennem en uklar mekanisme. I modsætning til nogle andre CPEO-plus syndromer er OPMD ikke en mitokondriel myopati. Denne lidelse er mest udbredt blandt mennesker af fransk-canadisk oprindelse. Symptomer, der er til stede i det femte årti af livet og ud over CPEO, inkluderer bulbar symptomer såsom dysfagi (svælgmuskelsvaghed), svaghed i orbicularis oculi-muskelen og proksimal svaghed i lemmerne.

myotonisk dystrofi

myotonisk dystrofi kommer i medfødte, barndom og klassiske former med debut ved henholdsvis fødsel, barndom og voksenalder. Dette syndrom kan manifestere sig som et væld af både okulære og systemiske fund. Okulære symptomer inkluderer CPEO, lågforsinkelse, langsomme saccades og grå stær. Distal muskelsvaghed er almindelig, hvor patienter rapporterer vanskeligheder med aktiviteter, der kræver finmotorisk kontrol af hænder. Myotonia eller forsinket afslapning af muskler efter sammentrækning involverer mest konsekvent håndmusklerne, som kan observeres som en “percussion myotonia” under den fysiske undersøgelse, når thenar-muskelen percusses af en reflekshammer. Myotonia i ansigtsmusklerne, tungen og andre bulbar muskler resulterer i forringelse af ansigtsudtryk, tygge, tale og sluge.

medfødt fibrose af ekstraokulære muskler

medfødt fibrose af de ekstraokulære muskler (CFEOM) er en alvorlig form for strabismus med underskud i okulær motilitet. Patienter med denne medfødte, ikke-progressive lidelse har restriktiv oftalmoplegi og forkert justering af øjnene med svær medfødt ptose og en resulterende fremtrædende chin-up hovedposition. Underskud på lodrette øjenbevægelser, især opadgående, er et kendetegn for tilstanden, og patienters øjne sidder ofte fast i infraduction. De vandrette øjenbevægelsesunderskud er mere variable, lige fra fuld vandret bevægelighed til næsten fuldstændig oftalmoplegi. Øjenjustering i primær position kan være eksotropisk, esotropisk eller lige

tre former

1.CFEOM1= autosomal dominerende, bilateral ptosis, mangelfuld forhøjelse (ofte 20-30 grader infrarødt) og begrænsede vandrette bevægelser. Resultater symmetriske ingen andre neurologiske underskud. Andet: ingen.

2.CFEOM2 = autosomal recessiv, bilateral oftalmoplegi og ptosis. Ofte eksotropisk og vertikalt midtlinie. Begrænsning af både vandrette og lodrette øjenbevægelser. Andet: små, træg pupiller, lav synsstyrke i overensstemmelse med nethindedysfunktion.

3.CFEOM3 = autosomal dominerende, isoleret eller syndromisk, variabel fænotype, fra mild til ret alvorlig og kan variere selv inden for samme familie. Ensidig eller asymmetrisk involvering, + / – ptosis, mil evne til at hæve øje(er). Underskud af vandret bevægelighed er også ret variabel. Som beskrevet nedenfor kan CFEOM3 også være forbundet med en række andre neurologiske abnormiteter, såsom tilknyttet ansigtsparese eller svaghed. Andet: isoleret none; syndromisk: kraniale og spinal perifere neuropatier, udviklingsforsinkelse, intellektuel og social handicap og misdannelser i hjernen; ansigtssvaghed og stemmebåndslammelse; ansigtsdysmorfier, Kallmann syndrom (anosmi med hypogonadal hypogonadisme) og kan udvikle en aksonal perifer neuropati og cyklisk opkastning; der er mutationsspecifikke korrelationer med specifikke hjernemisdannelser inklusive tynd til fraværende anterior kommission og corpus callosum, dysmorfe basale ganglier, hjernestammehypoplasi og hypoplastisk eller fraværende olfaktorisk sulci, olfaktoriske pærer og ansigtsnerver.

fysisk eksamen

en omfattende fysisk undersøgelse med fokus på de oftalmologiske og neurologiske komponenter er afgørende for at identificere skelne fænotyper af CPEO og dets tilknyttede syndromer. Sværhedsgraden af oftalmoplegien kan kvantificeres ved at måle de uniokulære felter for fiksering og kanal. Goldmann-omkredsen kan bruges til at kortlægge rækkevidden af ekstraokulær bevægelse (EOM) i de forskellige blikfelter. For eksempel i højre øje er kardinalakserne 0o (lateral rectus), 67o (superior rectus), 141o (inferior skrå), 180o (medicinsk rectus), 216o (overlegen skrå) og 293o (inferior rectus). Under undersøgelsen er det ene øje okkluderet, og patienten følger et oplyst mål langs hver af akserne, indtil central fiksering på målet går tabt. I en undersøgelse blev det samlede gennemsnitlige EOM-interval reduceret med 73% hos patienter med CPEO sammenlignet med kontroller. Graden af ptose kan måles ved hjælp af den lodrette fissurhøjde (VFH), levatorfunktion (LF) og margin-refleksafstand (MRD).

laboratorieundersøgelser

mens CPEO er en klinisk diagnose, kan laboratorieundersøgelser hjælpe med at bekræfte diagnosen samt udelukke alternative diagnoser. Serumlactat-og kreatininkinase-og CSF-lactatniveauer kan være forhøjede i CPEO, men dette fund er hverken følsomt eller specifikt. Fravær af anti-acetylcholinesterase antistoffer og skjoldbruskkirtel autoantistoffer kan hjælpe med evalueringen for henholdsvis myasthenia gravis og skjoldbruskkirtelassocieret oftalmopati, når historien alene ikke er tilstrækkelig.

karakteristiske fund på muskelbiopsi kan også skelne mellem forskellige underliggende myopatier. KSS vil vise cytochrom C-negative fibre med ragged røde fibre på gomoris trichome-plet. Oculopharyngeal muskeldystrofi afslører basofile rimmede vakuoler og filamentøse intranukleære indeslutninger. Muskelbiopsier hos patienter med myotonisk dystrofi udviser interne kerner, ringfibre, sarkoplasmatiske masser og tidlig type i-fiberatrofi. Hvis klinisk eller familiehistorie peger på et specifikt syndrom, kan genetisk test være uvurderlig til bestemmelse af prognose og yderligere undersøgelser, der skal udføres. Et erfarent laboratorium kan være nødvendigt for at gennemføre den genetiske analyse i betragtning af den omfattende liste over potentielt nukleart og mitokondrielt DNA involveret.

Imaging

Orbital magnetic resonance imaging (MRI) afslører ofte atrofi af EOMs hos CPEO-patienter. En undersøgelse viste et fald på 43% i tværsnitsarealet af EOMs hos CPEO-patienter sammenlignet med kontroller.MR-fund i hjernen er talrige og ikke-specifikke, herunder hyperintensitet i hvidt stof, kortikal atrofi, cerebellar atrofi og hyperintensitet i hjernestammen. Optisk kohærens tomografi kan vise reduceret tykkelse af det ydre nethindelag og makulær central fovea såvel som reduceret volumen af synsnervens hoved og kant.

differentiel diagnose

• Myasthenia gravis
• Skjoldbruskkirtelassocieret oftalmopati
• medfødt fibrose af ekstraokulære muskler
• okulær sarkoidose
• botulisme
• CN 3 parese

Ledelse

mens der ikke er nogen endelig kur mod CPEO eller dets tilknyttede syndromer, kan kontrol af symptomer markant forbedre patientens livskvalitet. Henvisning til behandling af samtidig neurologisk eller hjertesygdom er indiceret. Ca.en tredjedel af patienterne oplever konstant eller intermitterende diplopi. Prismelinser er effektive til at kontrollere diplopi efter en fuld ortoptisk vurdering af retning og størrelse af øjenafvigelser. Prismet kompenserer for det afvigende øje(er) ved at bryde lyset, så billedet falder på makulaen i hvert øje. Mens nogle patienter vælger kirurgisk korrektion af vandrette recti-muskler, kan diplopi eller strabismus gentage sig over tid på grund af CPEO ‘ s progressive karakter. Klinisk signifikant ptosis kan korrigeres kirurgisk via to metoder: 1) anterior resektion af levator palpebrae superioris for at maksimere muskelens højde af låget og 2) lågophæng ved panden med autogent eller syntetisk slynge materiale, hvilket gør det muligt for frontalis muskel at hjælpe med at hæve låget. Imidlertid er omhyggelig præoperativ evaluering og operation af en uddannet oculoplastkirurg afgørende. Overkorrektion af ptose med kirurgi kan resultere i lagophthalmos og hornhindeeksponering, hvilket fører til potentielt blændende komplikationer af eksponeringskeratopati, hornhindesår eller okulær perforering.. Nogle forfattere har brugt en frontalis slynge med silikone stang til at korrigere ptosis i CPEO

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Bravis, P. H. kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2, 413-417 (2002).
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi sekundær til nukleare kodede mitokondrielle gener. i mitokondrie casestudier 159-169 (Elsevier, 2016).
3. 3.0 3.1 3.2 Tarnopolsky, M. Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO). i mitokondrie casestudier 49-53 (Elsevier, 2016).
4. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V. & Hirano, M. Den kliniske labyrint af mitokondriel neurologi. Nat. Pastor Neurol. 9, 429–444 (2013).
5. 5.0 5.1 Yu vai Man, C. Y., Chinnery, P. F. & Griffiths, P. G. ekstraokulære muskler har fundamentalt forskellige egenskaber, der gør dem selektivt sårbare over for visse lidelser. Neuromuscul. Disord. 15, 17–23 (2005). Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
6. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
7. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
8. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. et Al. Oculopharyngeal muskeldystrofi fænotypiske og genotypiske undersøgelser i en britisk population. Hjerne 124, 522-526 (2001).
9. 10.0 10.1 Machuca-Tsili, L., Brook, D. & Hilton‐Jones, D. kliniske og molekylære aspekter af de myotoniske dystrofier: en anmeldelse. Muskel Nerve 32, 1-18 (2005).
10. 11.0 11.1 11.2 Turner, C. & Hilton-Jones, D. De myotoniske dystrofier: diagnose og ledelse. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 81, 358-367 (2010).
11. Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen. Klinisk uddannelse / uddannelse / Sygdomsanmeldelser 14. oktober 2015 medfødt fibrose af de ekstraokulære muskler (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
12. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. et al. Ekstra-okulær muskel MR i genetisk defineret mitokondrie sygdom. EUR. Radiol. 26, 130–137 (2016).
13. 14.0 14.1 mand, C. Y. V., Smith, T., Chinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. vurdering af visuel funktion ved kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi. Øje 20, 564 (2006). Carla, T. J., Depper, M. H. & Orrison, H. H. MR af ekstraokulære muskler i kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi. Er. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
14. Barrag Larsen-Campos, H. M. et al. Hjernemagnetisk Resonansafbildningsresultater hos patienter med mitokondrie Cytopatier. Bue. Neurol. 62, 737–742 (2005).
15. Vu, Y., Kang, L., Vu, H.-L., Hou, Y.& Vang, S.-H. optisk kohærens tomografi fund i kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi: hage. Middelhavs. J. (Engl .) 132, 1202–1207 (2019).
16. 18.0 18.1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakisaki, H. Frontalis Suspension kirurgi i øvre øjenlåg blepharoptose. Åben Ophthalmol. J. 4, 91-97 (2010).
17. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis slynge operation ved hjælp af silikone stang til korrektion af ptosis i kronisk progressiv ekstern oftalmoplegiabritish Journal of Ophthalmology 2008;92:1685-1688.?