Chronisch progressieve externe ophthalmoplegia (CPEO) beschrijft een reeks van erfelijke myopathieën invloed extraocular spieren (eom ‘ s), vaak manifesteren als bilaterale ptosis en ophthalmoplegia. Zoals de naam al doet vermoeden, is het een chronisch, progressief, bilateraal, typisch symmetrisch en extern (d.w.z., spaart de pupil) oftalmoplegie. CPEO wordt geassocieerd met mitochondriale ziekte en kan optreden als geïsoleerde oculomotorische symptomen (geïsoleerde CPEO) of in combinatie met andere systemische bevindingen (“CPEO-plus”). Afhankelijk van aanvullende klinische kenmerken kan CPEO worden geëvalueerd als onderdeel van een systemisch myopathisch of neurologisch syndroom.

Ptosis en oftalmoplegie zijn echter niet-specifieke presentaties en kunnen worden nagebootst door andere neurogene, neuromusculaire junctie en myogene etiologieën. CPEO kan soms moeilijk te diagnosticeren echter vooral wanneer de patiënt asymmetrisch is, andere systemische tekenen mist, of geen familiegeschiedenis van CPEO heeft. Het is dus van cruciaal belang voor artsen om CPEO in hun differentiële diagnoses te hebben om onnodige tests of vertragingen in de diagnose te voorkomen.

pathogenese

tot 60% van de gevallen van mitochondriale CPEO zijn het gevolg van mitochondriale DNA (mtDNA) deleties (variërend van 1,3 tot 1,9 kb). Andere gevallen zijn echter te wijten aan nucleaire DNA (nDNA)-gerelateerde defecten van mtDNA onderhoud (bijv., POLG1, ANT, c10orf2/twinkle of POLG2). Sporadische gevallen van CPEO suggereren de novo mutaties in mtDNA terwijl autosomaal dominante of recessieve overerving patronen wijzen op ndna mutaties.

enzymen gecodeerd door mtDNA spelen een sleutelrol in oxidatieve fosforylering die nodig is om te voldoen aan de metabole eisen van actieve spieren. Om een hoge vermoeidheidsweerstand te behouden, hebben EOM ‘ s zich aangepast om zowel een hoger mitochondriaal gehalte als een hogere metabolische vraag te hebben in vergelijking met skeletspieren. Deze eigenschappen worden verondersteld om één van de redenen te zijn waarom EOMs bijzonder kwetsbaar voor de oxydatieve phosphorylation dysfunctie zijn die in CPEO voorkomt.

klinische diagnose

patiënten met CPEO vertonen doorgaans bilaterale, symmetrische, pijnloze en pupil-gespaard ptosis en oftalmoplegie. De ziekte begint meestal in het derde of vierde decennium van het leven. Zoals de naam al impliceert, neemt CPEO een langzaam progressief verloop, over een loop van jaren, waardoor het onderscheidt van andere etiologieën die acute/subacute of statische vormen van oftalmoplegie veroorzaken. Met bilaterale en symmetrische betrokkenheid van de ogen, kunnen patiënten asymptomatisch zijn zonder diplopie, zelfs met ernstige defecten in oculaire motiliteit. Ze zullen ook compenseren voor hun gebrek aan oculaire motiliteit door het bewegen van hun hoofd. Bovendien, als gevolg van de geleidelijke loop, patiënten kunnen niet merken dat het ooglid hangen, tenzij het wordt opgevoed door een derde partij. Andere minder vaak voorkomende oftalmische manifestaties zijn pigmentaire retinopathie en optische atrofie. Niet-oftalmische manifestaties omvatten sensorineuraal gehoorverlies en dysfagie. Pijn, proptosis, periorbitale zwelling, lid lag/retractie en pupil betrokkenheid zijn geen symptomen van CPEO en wijzen op een andere etiologie. Unilaterale of snel progressieve symptomen zijn ook atypisch en moeten aanleiding geven tot aanvullende evaluatie, waaronder neuroimaging. Gedetailleerde familiegeschiedenis is belangrijk bij het identificeren van mogelijke erfelijke aandoeningen. CPEO kan geïsoleerd of als één manifestatie van een cpeo-plus syndroom optreden. De volgende secties beschrijven de aanvullende klinische symptomen en tekenen van deze pathologieën.

differentiële diagnose

In tegenstelling tot geïsoleerde CPEO die zich vaak voordoet in het derde of vierde levensdecennium, hebben patiënten met KSS meestal symptomen die optreden vóór de leeftijd van 20 jaar. Patiënten met KSS hebben ook een interessante bilaterale pigmentaire retinopathie, een degeneratieve aandoening van het netvlies die de functie van pigment epitheliale cellen en fotoreceptoren schaadt. Patiënten ervaren een progressief verlies van perifeer en nachtzicht. Dus, een verwijd fundus examen moet worden uitgevoerd in gevallen van CPEO om alle gebieden van hypo – of hyper-pigmentatie wijzen retinale pigment epitheel (RPE) verstoringen die KSS zou kunnen suggereren visualiseren. De atypische RPE depigmentatie is beschreven als het hebben van een” zout-en-peper “of” mot-gegeten ” uiterlijk. Andere geassocieerde bevindingen in KSS zijn cardiovasculaire geleidingsdefecten, verhoogd eiwit in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en cerebellaire ataxie. Patiënten met KSS moeten daarom worden overwogen voor cardiale beoordeling, een lumbaalpunctie en een grondige neurologische beoordeling.

Oculofaryngeale Musculodystrofie

oculofaryngeale spierdystrofie (OPMD) is een autosomaal dominante aandoening met pathologische GCG-trinucleotide-herhaalde expansies in het polyalaninebindend eiwit 1 (PABP1) – gen. De gemuteerde papb1 proteã nen aggregeren als intranucleaire tubulaire filamenten en kunnen mislukking van spierregeneratie door een onduidelijk mechanisme veroorzaken. In tegenstelling tot sommige andere cpeo-plus syndromen, OPMD is geen mitochondriale myopathie. Deze aandoening komt het meest voor bij mensen van Frans-Canadese afkomst. Symptomen aanwezig op het vijfde decennium van het leven en naast CPEO, omvatten bulbar symptomen zoals dysfagie( faryngeale spierzwakte), zwakte van de orbicularis oculi spier, en proximale ledemaat zwakte.

Myotonische dystrofie

Myotonische dystrofie komt voor in congenitale, kindertijd-en klassieke vormen, met aanvang bij respectievelijk geboorte, kindertijd en volwassenheid. Dit syndroom kan zich manifesteren als een veelheid van zowel oculaire als systemische bevindingen. Oculaire symptomen omvatten CPEO, lid lag, langzame saccades, en staar. Distale spierzwakte komt vaak voor, waarbij patiënten problemen melden met activiteiten die fijne motorische controle van de handen vereisen. Myotonie, of vertraagde ontspanning van spieren na contractie, het meest consequent betreft de handspieren, die kan worden waargenomen als een “percussie myotonie” tijdens het fysieke onderzoek wanneer de thenar spier wordt gepercusseerd door een reflex hamer. Myotonie van de gezichtsspieren, tong en andere bulbar spieren resulteert in aantasting van gezichtsuitdrukkingen, kauwen, praten en slikken.

congenitale fibrose van de extraoculaire spieren

congenitale fibrose van de extraoculaire spieren (CFEOM) is een ernstige vorm van scheelzien met tekorten in de oculaire motiliteit. Patiënten met deze aangeboren, niet-progressieve aandoening hebben beperkende oftalmoplegie en ooguitlijning, met ernstige aangeboren ptosis en een resulterende prominente kin-up hoofdpositie. Tekorten van verticale oogbewegingen, vooral upgaze, zijn een kenmerk van de aandoening, en patiënten’ ogen zijn vaak geplakt in infraductie. De horizontale oogbewegingen zijn variabeler, variërend van volledige horizontale motiliteit tot bijna volledige oogmoplegie. Ooguitlijning in primaire positie kan exotroop, esotroop of recht

drie vormen

1 zijn.CFEOM1= autosomaal dominant, bilaterale ptosis, deficiënte elevatie (vaak 20-30 graden infraducted), en beperkte horizontale bewegingen in compenserende kin-up hoofd positie. Bevindingen symmetrisch geen andere neurologische tekorten. Andere: geen.

2.CFEOM2 = autosomaal recessieve, bilaterale oftalmoplegie en ptosis. Vaak exotrope en verticaal middellijn. Beperking van zowel horizontale als verticale oogbewegingen. Overig: kleine, trage pupillen, lage gezichtsscherpte consistent met retinale disfunctie.

3.CFEOM3 = autosomaal dominant, geïsoleerd of Syndromisch, variabel fenotype, van mild tot vrij ernstig, en kan zelfs binnen dezelfde familie variëren. Unilaterale of asymmetrische betrokkenheid, + / – ptosis, mil vermogen om oog(en) te verheffen. Tekorten van horizontale motiliteit zijn ook vrij variabel. Zoals hieronder beschreven, kan CFEOM3 ook worden geassocieerd met een verscheidenheid van andere neurologische afwijkingen, zoals geassocieerde gezichtsverlamming of zwakte. Overig: geïsoleerd geen; Syndromisch: craniale en spinale perifere neuropathieën, ontwikkelingsachterstand, intellectuele en sociale handicap, en hersenafwijkingen; faciale zwakte en verlamming van de stembanden; faciale dysmorfismen, syndroom van Kallmann (anosmie met hypogonadaal hypogonadisme), en kan een axonale perifere neuropathie en cyclisch braken ontwikkelen; er zijn mutatie-specifieke correlaties met specifieke hersenafwijkingen, waaronder dunne tot afwezige anterieure commissure en corpus callosum, dysmorfe basale ganglia, hersenstam hypoplasie, en hypoplastische of afwezige olfactorische sulci, olfactorische bollen en gezichtszenuwen.

fysisch onderzoek

een uitgebreid fysisch onderzoek, met focus op de oftalmologische en neurologische componenten, is cruciaal bij het identificeren van onderscheidende fenotypen van CPEO en de bijbehorende syndromen. De ernst van de oftalmoplegie kan worden gekwantificeerd door het meten van de unioculaire velden van fixatie en kanalen. De Goldmann-omtrek kan worden gebruikt om het bereik van de extraoculaire beweging (EOM) in de verschillende blikvelden in kaart te brengen. Bijvoorbeeld, in het rechteroog, zijn de kardinale Assen 0o( laterale rectus), 67o (superieure rectus), 141o (inferior oblique), 180o (medische rectus), 216o (superior oblique), en 293o (inferior rectus). Tijdens het onderzoek wordt één oog afgesloten en volgt de patiënt een verlicht doelwit langs elk van de assen totdat de centrale fixatie op het doelwit verloren gaat. In één studie was het totale gemiddelde bereik van EOM verminderd met 73% bij patiënten met CPEO in vergelijking met de controlegroep. De graad van ptosis kan door de verticale spleethoogte (VFH), levatorfunctie (LF), en marge-reflexafstand (MRD) worden gemeten.

laboratoriumstudies

hoewel CPEO een klinische diagnose is, kunnen laboratoriumstudies helpen bij het bevestigen van de diagnose en het uitsluiten van alternatieve diagnoses. Serumlactaat-en creatinekinase-en CSF-lactaatspiegels kunnen verhoogd zijn bij CPEO, maar deze bevinding is noch gevoelig, noch specifiek. Afwezigheid van anti-acetylcholinesterase antilichamen en schildklier auto-antilichamen kan helpen bij de evaluatie van respectievelijk myasthenia gravis en schildklier-geassocieerde oftalmopathie, wanneer de voorgeschiedenis alleen niet voldoende is.

karakteristieke bevindingen bij spierbiopsie kunnen ook onderscheid maken tussen verschillende onderliggende myopathieën. KSS toont cytochroom c oxidase negatieve vezels met rode vezels op Gomori ‘ s trichoomvlek. Oculofaryngeale spierdystrofie onthult basofiele omrande vacuolen en filamenteuze intranucleaire inclusies. Spierbiopten van patiënten met myotonische dystrofie vertoont interne kernen, ringvezels, sarcoplasmatische massa ‘ s en vroege type I vezel atrofie. Als de klinische of familiegeschiedenis op een specifiek syndroom wijst, Kan het genetische testen in het bepalen van prognose en aanvullende studies van onschatbare waarde zijn die moeten worden gedaan. Een ervaren laboratorium kan nodig zijn bij het uitvoeren van de genetische analyse gezien de uitgebreide lijst van potentiële nucleaire en mitochondriale DNA betrokken.

beeldvorming

Orbital magnetic resonance imaging (MRI) toont vaak atrofie van EOM ‘ s bij CPEO-patiënten. Eén studie toonde een 43% afname van de cross-sectionele oppervlakte van EOMs bij CPEO-patiënten in vergelijking met de controlegroep.Hersenen MRI bevindingen zijn talrijk en niet-specifiek, met inbegrip van witte stof hyperintensity, corticale atrofie, cerebellaire atrofie, en hersenstam hyperintensity. Optischecoherentie tomografie kan een verminderde dikte van de buitenste retinale laag en maculaire centrale fovea vertonen, evenals een verminderd volume van de oogzenuwkop en de rand.

differentiaaldiagnose

• Myasthenia gravis
• Schildkliergeassocieerde oftalmopathie
• congenitale fibrose van extraoculaire spieren
• oculaire sarcoïdose
• botulisme
• CN 3 parese

Management

terwijl er geen definitieve genezing is voor CPEO of de syndromen, controle van symptomen kan de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk verbeteren. Verwijzing voor de behandeling van gelijktijdige neurologische of hartziekte is geïndiceerd. Ongeveer een derde van de patiënten ervaart constant of intermitterend diplopie. Prisma lenzen zijn effectief in het beheersen van diplopie na een volledige orthoptische beoordeling van richting en grootte van oogafwijkingen. Het prisma compenseert het afwijkende oog (en) door het licht te breken zodat het beeld op de macula van elk oog valt. Terwijl sommige patiënten kiezen voor chirurgische correctie van horizontale rectispieren, kan diplopie of scheelzien na verloop van tijd terugkomen als gevolg van de progressieve aard van CPEO. Klinisch significante ptosis kan chirurgisch worden gecorrigeerd via twee methoden: 1) anterieure resectie van de levator palpebrae superioris om de spierhoogte van het deksel te maximaliseren en 2) dekselopschorting door de wenkbrauw met autogeen of synthetisch slingmateriaal, waardoor de frontalisspier kan helpen bij het optillen van het deksel. Echter, zorgvuldige pre-operatieve evaluatie en chirurgie door een getrainde oculoplastic chirurg is van vitaal belang. Overcorrectie van ptosis met chirurgie kan resulteren in lagoftalmos en corneale blootstelling, wat leidt tot potentieel verblindende complicaties van blootstelling keratopathie, corneale ulcera, of oculaire perforatie.. Sommige auteurs hebben een frontalis sling met siliconen staaf gebruikt om ptosis in CPEO

1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Brazis, P. W. Chronic progressive external oftalmoplegia. Curr. Neurol. Neurowetenschappen. Rapport 2, 413-417 (2002).
1. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 Yu-Wai-Man, P. chronische progressieve uitwendige oftalmoplegie secundair aan Kerngecodeerde mitochondriale genen. in mitochondriale Case Studies 159-169 (Elsevier, 2016).
2. 3,0 3.1 3.2 Tarnopolsky, M. Chronische progressieve uitwendige oftalmoplegie (CPEO). in mitochondriale Case Studies 49-53 (Elsevier, 2016).
3. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V. & Hirano, M. The clinical maze of mitochondrial neurology. Nat. Rev. Neurol. 9, 429–444 (2013). 5.1 Yu Wai Man, C. Y. ,Chinnery, P. F. & Griffiths, P. G. extraoculaire spieren hebben fundamenteel verschillende eigenschappen die hen selectief kwetsbaar maken voor bepaalde aandoeningen. Neuromuscul. Disord. 15, 17–23 (2005).
4. Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
5. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
6. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
7. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. et al. Oculofaryngeale spierdystrofie fenotypische en genotypische studies in een Britse populatie. Brain 124, 522-526 (2001). Machuca-Tzili, L., Brook, D. & Hilton‐Jones, D. Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: A review. Muscle Nerve 32, 1-18 (2005).
8. 11.0 11.1 11.2 Turner, C. & Hilton-Jones, D. The myotonic dystrophies: diagnosis and management. J. Neurol. Neurochirurgie. Psychiatrie 81, 358-367 (2010).
9. Whitman MC, Hunter DG. 14 okt 2015 Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
10. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. et al. Extra-oculaire spier MRI bij genetisch gedefinieerde mitochondriale ziekte. Euro. Radiol. 26, 130–137 (2016). 14.1 Man, C. Y. W., Smith, T., Cinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. Assessment of visual function in chronic progressive external oftalmoplegia. Eye 20, 564 (2006).
11. Carlow, T. J., Depper, M. H. & Orrison, W. W. MR of extraocular muscles in chronic progressive external oftalmoplegia. Is. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
12. Barragán-Campos, H. M. et al. Bevindingen van MRI in de hersenen bij patiënten met mitochondriale Cytopathieën. Boog. Neurol. 62, 737–742 (2005).
13. Wu, Y., Kang, L., Wu, H.-L., Hou, Y. & Wang, Z.-X. Optical coherence tomography findings in chronic progressive external ophthalmoplegia: Chin. Med. J. (Engl.) 132, 1202–1207 (2019). 18.1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakizaki, H. Frontalis Suspension Surgery in bovenste ooglid blefaroptosis. Open Oogheelkunde. J. 4, 91-97 (2010).
14. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis sling operation using silicone rod for the correction of ptosis in chronic progressive external ophthalmoplegiaBritish Journal of Ophthalmology 2008; 92: 1685-1688.?