cronică progresivă externă ophthalmoplegia (cpeo) descrie o serie de miopatii ereditare care afectează mușchii extraoculari (EOM), manifestându-se în mod obișnuit ca ptoză bilaterală și oftalmoplegie. După cum sugerează și numele, este o cronică, progresivă, bilaterală, tipic simetrică și externă (adică., păstrează elevul) oftalmoplegia. CPEO este asociat cu boala mitocondrială și poate apărea ca simptome oculomotorii izolate (cpeo izolat) sau în combinație cu alte constatări sistemice („CPEO-plus”). În funcție de caracteristicile clinice suplimentare, CPEO poate fi evaluat ca parte a unui sindrom sistemic miopatic sau neurologic.

ptoza și oftalmoplegia sunt totuși prezentări nespecifice și pot fi imitate de alte etiologii neurogene, neuromusculare și miogene. CPEO poate fi uneori dificil de diagnosticat, mai ales atunci când pacientul este asimetric, nu are alte semne sistemice sau nu are antecedente familiale de CPEO. Astfel, este crucial ca medicii să aibă CPEO în diagnosticul lor diferențial pentru a evita testele inutile sau întârzierile în diagnostic.

patogeneză

până la 60% cazuri de CPEO mitocondrial se datorează ștergerilor ADN-ului mitocondrial (mtDNA) (variind de la 1,3 la 1,9 kb). Cu toate acestea, alte cazuri se datorează ADN-ului nuclear (nDNA) – defecte legate de întreținerea ADNmt (de exemplu, POLG1, ANT, C10ORF2/twinkle sau POLG2). Cazurile sporadice de CPEO sugerează mutații de novo în ADNmt, în timp ce modelele de moștenire autosomale dominante sau recesive indică mutații nDNA.

enzimele codificate de ADNmt joacă un rol cheie în fosforilarea oxidativă necesară pentru a satisface cerințele metabolice ale mușchilor activi. Pentru a menține o rezistență ridicată la oboseală, Eom-urile s-au adaptat pentru a avea atât un conținut mitocondrial mai mare, cât și o cerere metabolică mai mare în comparație cu mușchii scheletici. Se presupune că aceste proprietăți sunt unul dintre motivele pentru care Eom sunt deosebit de vulnerabile la disfuncția de fosforilare oxidativă care apare în CPEO.

diagnostic clinic

pacienții cu CPEO prezintă de obicei ptoză bilaterală, simetrică, nedureroasă și scutită de elev și oftalmoplegie. Boala începe cel mai frecvent în a treia sau a patra decadă a vieții. După cum sugerează și numele, CPEO ia un curs lent progresiv, pe parcursul a câțiva ani, făcându-l distinct de alte etiologii care provoacă forme acute/subacute sau statice de oftalmoplegie. Cu implicarea bilaterală și simetrică a ochilor, pacienții pot fi asimptomatici fără diplopie chiar și cu defecte severe ale motilității oculare. De asemenea, vor compensa lipsa lor de motilitate oculară prin mișcarea capului. În plus, datorită cursului treptat, pacienții nu pot observa căderea pleoapelor decât dacă sunt crescuți de o terță parte. Alte manifestări oftalmice mai puțin frecvente includ retinopatia pigmentară și atrofia optică. Manifestările non-oftalmice includ pierderea auzului senzorineural și disfagia. Durerea, proptoza, umflarea periorbitală, întârzierea/retragerea capacului și implicarea pupilei nu sunt simptome ale CPEO și indică o etiologie diferită. Simptomele unilaterale sau rapid progresive sunt, de asemenea, atipice și ar trebui să determine o evaluare suplimentară, inclusiv neuroimagistica. Istoricul familial detaliat este important în identificarea posibilelor condiții moștenite. CPEO poate să apară izolat sau ca o manifestare a unui sindrom CPEO-plus. Următoarele secțiuni descriu simptomele clinice suplimentare și semnele acestor patologii.

diagnostic diferențial

spre deosebire de CPEO izolat care apare în mod obișnuit la a treia sau a patra decadă de viață, pacienții cu KSS au de obicei debutul simptomelor înainte de vârsta de 20 de ani. Pacienții cu KSS au, de asemenea, o retinopatie pigmentară bilaterală interesantă, o afecțiune degenerativă a retinei care afectează funcția celulelor epiteliale pigmentare și a fotoreceptorilor. Pacienții prezintă o pierdere progresivă a vederii periferice și nocturne. Astfel, un examen de fundus dilatat trebuie efectuat în cazurile de CPEO pentru a vizualiza orice zone de hipo – sau hiper-pigmentare care indică tulburări ale epiteliului pigmentar retinian (RPE) care ar putea sugera KSS. Depigmentarea RPE atipică a fost descrisă ca având un aspect „sare și piper” sau „mâncat de molii”. Alte constatări asociate în KSS includ defecte de conducere cardiovasculară, proteine crescute în lichidul cefalorahidian (LCR) și ataxie cerebeloasă. Prin urmare, pacienții cu KSS trebuie luați în considerare pentru evaluarea cardiacă, o puncție lombară și o evaluare neurologică aprofundată.

Musculodistrofia Oculofaringiană

distrofia musculară Oculofaringiană (OPMD) este o afecțiune autozomală dominantă cu extinderi repetate ale trinucleotidelor GCG patologice în gena proteinei 1 care leagă polialanina (PABP1). Proteinele papb1 mutante se agregă ca filamente tubulare intranucleare și pot provoca eșecul regenerării musculare printr-un mecanism neclar. Spre deosebire de alte sindroame CPEO-plus, OPMD nu este o miopatie mitocondrială. Această tulburare este cea mai răspândită în rândul persoanelor de origine franco-Canadiană. Simptomele prezente la a cincea decadă de viață și în plus față de CPEO, includ simptome bulbare, cum ar fi disfagia (slăbiciune musculară faringiană), slăbiciunea mușchiului orbicularis oculi și slăbiciunea membrelor proximale.

distrofia miotonică

distrofia miotonică vine în forme congenitale, copilărie și clasice, cu debut la naștere, copilărie și, respectiv, la vârsta adultă. Acest sindrom se poate manifesta ca o multitudine de descoperiri oculare și sistemice. Simptomele oculare includ CPEO, lag lag, saccade lente și cataractă. Slăbiciunea musculară distală este frecventă, pacienții raportând dificultăți cu activități care necesită un control motor fin al mâinilor. Miotonia, sau relaxarea întârziată a mușchilor după contracție, implică cel mai constant mușchii mâinii, care pot fi observați ca o „miotonie de percuție” în timpul examenului fizic atunci când mușchiul thenar este percutat de un ciocan reflex. Miotonia mușchilor faciali, a limbii și a altor mușchi bulbari are ca rezultat afectarea expresiilor faciale, mestecarea, vorbirea și înghițirea.

fibroza congenitală a mușchilor extraoculari

fibroza congenitală a mușchilor extraoculari (CFEOM) este o formă severă de strabism cu deficiențe de motilitate oculară. Pacienții cu această tulburare congenitală, non-progresivă, au oftalmoplegie restrictivă și nealiniere a ochilor, cu ptoză congenitală severă și o poziție proeminentă a capului. Deficitele mișcărilor verticale ale ochilor, în special upgaze, sunt un semn distinctiv al afecțiunii, iar ochii pacienților sunt adesea blocați în infraducție. Deficitele orizontale de mișcare a ochilor sunt mai variabile, variind de la motilitatea orizontală completă până la oftalmoplegia aproape completă. Alinierea ochilor în poziția primară poate fi exotropă, esotropă sau dreaptă

trei forme

1.CFEOM1 = autozomal dominant, ptoză bilaterală, elevație deficitară (frecvent 20-30 grade infraducted) și mișcări orizontale restricționate poziția compensatorie a capului. Constatări simetrice nu există alte deficite neurologice. Altele: nici unul.

2.CFEOM2 = autozomal recesiv, oftalmoplegie bilaterală și ptoză. Frecvent linia mediană exotropă și verticală. Restricționarea mișcărilor orizontale și verticale ale ochilor. Altele: pupile mici, lente, acuitate vizuală scăzută în concordanță cu disfuncția retinei.

3.CFEOM3 = fenotip autosomal dominant, izolat sau sindromic, variabil, de la ușor la destul de sever și poate varia chiar și în cadrul aceleiași familii. Implicare unilaterală sau asimetrică, + / – ptoză, capacitatea mil de a ridica ochiul(ochii). Deficitele de motilitate orizontală sunt, de asemenea, destul de variabile. După cum este detaliat mai jos, CFEOM3 poate fi, de asemenea, asociat cu o varietate de alte anomalii neurologice, cum ar fi paralizia facială asociată sau slăbiciunea. Altele: Nici unul izolat; sindromic: neuropatii periferice craniene și spinale, întârzieri de dezvoltare, dizabilități intelectuale și sociale și malformații cerebrale; slăbiciune facială și paralizie a cordului vocal; dismorfisme faciale, sindrom Kallmann (anosmie cu hipogonadism hipogonadal) și poate dezvolta o neuropatie periferică axonală și vărsături ciclice; există corelații specifice mutației cu malformații cerebrale specifice, inclusiv comisura anterioară subțire până la absentă și corp calos, ganglioni bazali dismorfici, hipoplazie a trunchiului cerebral și sulci olfactivi hipoplazici sau absenți, bulbi olfactivi și nervi faciali.

examen fizic

un examen fizic cuprinzător, cu accent pe componentele oftalmologice și neurologice, este crucial în identificarea fenotipurilor distinctive ale CPEO și a sindroamelor asociate acestuia. Severitatea oftalmoplegiei poate fi cuantificată prin măsurarea câmpurilor unioculare de fixare și ductii. Perimetrul Goldmann poate fi folosit pentru a cartografia gama de mișcare extraoculară (EOM) în diferitele domenii ale privirii. De exemplu, în ochiul drept, axele cardinale sunt 0o (rectus lateral), 67o (rectus superior), 141o (oblic inferior), 180o (rectus medical), 216o (oblic superior) și 293o (rectus inferior). În timpul examenului, un ochi este ocluzat și pacientul urmează o țintă iluminată de-a lungul fiecărei axe până când se pierde fixarea centrală pe țintă. Într-un studiu, intervalul mediu global al MOA a scăzut cu 73% la pacienții cu CPEO comparativ cu grupurile de control. Gradul de ptoză poate fi măsurat prin înălțimea fisurii verticale (VFH), funcția levator (LF) și distanța margin-reflex (MRD).

studii de laborator

în timp ce CPEO este un diagnostic clinic, studiile de laborator pot ajuta la confirmarea diagnosticului, precum și la excluderea diagnosticelor alternative. Nivelurile serice de lactat și creatinin kinază și lactat LCR pot fi crescute în CPEO, dar această constatare nu este nici sensibilă, nici specifică. Absența anticorpilor anti-acetilcolinesterază și a autoanticorpilor tiroidieni poate ajuta la evaluarea miasteniei gravis și, respectiv, a oftalmopatiei asociate tiroidei, atunci când istoria nu este suficientă.

constatările caracteristice ale biopsiei musculare pot distinge, de asemenea, între diferite miopatii subiacente. KSS va arăta fibre negative de citocrom C oxidază cu fibre roșii zdrențuite pe pata de trichom a lui Gomori. Distrofia musculară oculofaringiană dezvăluie vacuole cu margini bazofile și incluziuni intranucleare filamentoase. Biopsiile musculare ale pacienților cu distrofie miotonică prezintă nuclee interne, fibre inelare, mase sarcoplasmice și atrofie timpurie a fibrelor de tip I. Dacă istoricul clinic sau familial indică un sindrom specific, testarea genetică poate fi de neprețuit în determinarea prognosticului și a studiilor suplimentare care trebuie făcute. Un laborator cu experiență poate fi necesar în efectuarea analizei genetice, având în vedere lista extinsă a potențialului ADN nuclear și mitocondrial implicat.

imagistica

imagistica prin rezonanță magnetică orbitală (RMN) relevă adesea atrofia Eom la pacienții cu CPEO. Un studiu a arătat o scădere cu 43% a ariei secțiunii transversale a Moa la pacienții cu CPEO, comparativ cu grupurile de control.Rezultatele RMN ale creierului sunt numeroase și nespecifice, incluzând hiperintensitatea materiei albe, atrofia corticală, atrofia cerebeloasă și hiperintensitatea trunchiului cerebral. Tomografia de coerență optică poate prezenta o grosime redusă a stratului retinian exterior și a foveei centrale maculare, precum și un volum redus al capului și jantei nervului optic.

diagnostic diferențial

• miastenia gravis
• oftalmopatie asociată tiroidei
• fibroza congenitală a mușchilor extraoculari
• sarcoidoză oculară
• Botulism
• CN 3 paralizie

Management

deși nu există un tratament definitiv pentru CPEO sau sindroamele asociate acestuia, controlul simptomelor poate îmbunătăți semnificativ starea pacientului calitatea vieții. Este indicată recomandarea pentru tratamentul bolilor neurologice sau cardiace concomitente. Aproximativ o treime dintre pacienți prezintă diplopie constantă sau intermitentă. Lentilele prismice sunt eficiente în controlul diplopiei după o evaluare Ortoptică completă a direcției și magnitudinii abaterilor oculare. Prisma compensează ochiul(ochii) deviat (i) prin refractarea luminii, astfel încât imaginea să cadă pe macula fiecărui ochi. În timp ce unii pacienți optează pentru corecția chirurgicală a mușchilor recti orizontali, diplopia sau strabismul pot reapărea în timp datorită naturii progresive a CPEO. Ptoza semnificativă clinic poate fi corectată chirurgical prin două metode: 1) rezecția anterioară a levatorului palpebrae superioris pentru a maximiza ridicarea mușchiului capacului și 2) suspensia capacului de către frunte cu material de sling autogen sau sintetic, permițând mușchiului frontalis să ajute la ridicarea capacului. Cu toate acestea, evaluarea preoperatorie atentă și intervenția chirurgicală de către un chirurg oculoplastic instruit sunt vitale. Supracorecția ptozei cu intervenție chirurgicală poate duce la lagoftalmie și expunerea corneei, ducând la complicații potențial orbitoare ale keratopatiei de expunere, ulcerelor corneene sau perforației oculare.. Unii autori au folosit un sling frontalis cu tijă de silicon pentru a corecta ptoza în CPEO

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Brazis, P. W. oftalmoplegie externă progresivă cronică. Curr. Neurol. Neuroști. Rep. 2, 413-417 (2002).
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 Yu-Wai-Man, P. oftalmoplegia externă progresivă cronică secundară genelor mitocondriale codificate Nuclear. în studiile de caz mitocondriale 159-169 (Elsevier, 2016).
3. 3.0 3.1 3.2 Tarnopolsky, M. Oftalmoplegia externă progresivă cronică (CPEO). în studiile de caz mitocondriale 49-53 (Elsevier, 2016).
4. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V. & Hirano, M. labirintul clinic al neurologiei mitocondriale. Nat. Rev. Neurol. 9, 429–444 (2013).
5. 5.0 5.1 Yu Wai Man, C. Y., Chinnery, P. F.& Griffiths, P. G. mușchii extraoculari au proprietăți fundamental distincte care îi fac vulnerabili selectiv la anumite tulburări. Neuromusculul. Dezordine. 15, 17–23 (2005).
6. Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
7. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
8. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
9. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. și colab. Distrofie musculară oculofaringiană studii fenotipice și genotipice la o populație din Marea Britanie. Creierul 124, 522-526 (2001).
10. 10.0 10.1 Machuca‐Tzili, L., Brook, D.& Hilton‐Jones, D. Aspecte clinice și moleculare ale distrofiilor miotonice: o recenzie. Nervul Muscular 32, 1-18 (2005).
11. 11.0 11.1 11.2 Turner, C. & Hilton-Jones, D. distrofii miotonice: diagnostic și management. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie 81, 358-367 (2010).
12. Whitman MC, Hunter DG. Educație clinică / educație / boală recenzii OCT 14, 2015 fibroza congenitală a mușchilor extraoculari (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
13. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. și colab. RMN muscular Extra-ocular în boala mitocondrială definită genetic. Eur. Radiol. 26, 130–137 (2016).
14. 14.0 14.1 Man, C. Y. W., Smith, T., Chinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. evaluarea funcției vizuale în oftalmoplegia externă progresivă cronică. Ochi 20, 564 (2006). Carlow, T. J., Depper, M. H. & Orrison, W. W. MR de mușchi extraoculari în oftalmoplegia externă progresivă cronică. Am. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
15. Barrag-Campos, H. M. și colab. Rezultatele imagisticii prin rezonanță magnetică cerebrală la pacienții cu Citopatii mitocondriale. Arch. Neurol. 62, 737–742 (2005).
16. Wu, Y., Kang, L., Wu, H.-L., Hou, Y.& Wang, Z.-X. rezultatele tomografiei de coerență optică în oftalmoplegia externă progresivă cronică: bărbie. Med. J. (Engl.) 132, 1202–1207 (2019).
17. 18.0 18.1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakizaki, H. Frontalis Chirurgie suspensie în Blefaroptoza pleoapei superioare. Deschideți Oftalmol. J. 4, 91-97 (2010).
18. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis sling operație folosind tija de silicon pentru corectarea ptozei în oftalmoplegie externă progresivă cronicăbritish Journal of Ophthalmology 2008; 92:1685-1688.?