Nach Marvin et al. sHSPs exprimieren unabhängig voneinander nicht nur in der Hitzeschockreaktion, sondern spielen auch eine Entwicklungsrolle in embryonalen oder juvenilen Stadien von Säugetieren, Teleostasen und einigen unteren Wirbelgenomen. hspb1 (HSP27) wird bei Stress und während der Entwicklung von Embryo, Somiten, mittlerem Hinterhirn, Herz und Linse in Zebrafischen exprimiert. Die Expression des hspb4-Gens, das für Alpha-Kristallin kodiert, nimmt in der Linse als Reaktion auf einen Hitzeschock erheblich zu.
Upregulation in stressEdit
Die Produktion von hohen Mengen an Hitzeschockproteinen kann auch durch die Exposition gegenüber verschiedenen Arten von Umweltstressbedingungen ausgelöst werden, wie Infektionen, Entzündungen, Bewegung, Exposition der Zelle gegenüber Toxinen (Ethanol, Arsen, Spurenmetalle und ultraviolettes Licht, unter vielen anderen), Hunger, Hypoxie (Sauerstoffmangel), Stickstoffmangel (in Pflanzen) oder Wassermangel. Infolgedessen werden die Hitzeschockproteine auch als Stressproteine bezeichnet und ihre Hochregulation wird manchmal allgemeiner als Teil der Stressreaktion beschrieben.
Der Mechanismus, durch den Hitzeschock (oder andere Umweltstressoren) den Hitzeschockfaktor aktiviert, wurde in Bakterien bestimmt. Bei Hitzestress falten sich äußere Membranproteine (OMPs) nicht und können sich nicht korrekt in die äußere Membran einfügen. Sie sammeln sich im periplasmatischen Raum an. Diese OMPs werden von DegS, einer inneren Membranprotease, nachgewiesen, die das Signal durch die Membran an den sigmaE-Transkriptionsfaktor weiterleitet. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine Zunahme von beschädigten oder abnormalen Proteinen HSPs in Aktion bringt.
Einige bakterielle Hitzeschockproteine werden über einen Mechanismus hochreguliert, an dem RNA-Thermometer wie das FourU-Thermometer, das ROSE-Element und das Hsp90-Cis-regulatorische Element beteiligt sind.
Petersen und Mitchell fanden das in D. melanogaster eine milde Hitzeschockvorbehandlung, die Hitzeschockgenexpression verursacht (und erhöht groß Überleben nach einem folgenden Hitzeschock der höheren Temperatur) beeinflußt hauptsächlich Übersetzung von Boten-RNS eher als Abschrift von RNS. Hitzeschockproteine werden auch in D. melanogaster während der Erholung von längerer Kälteexposition ohne Hitzeschock synthetisiert. Eine milde Hitzeschock-Vorbehandlung der gleichen Art, die vor dem Tod durch nachfolgenden Hitzeschock schützt, verhindert auch den Tod durch Kälteeinwirkung.
Rolle als Chaperonbearbeiten
Mehrere Hitzeschockproteine fungieren als intrazelluläre Chaperone für andere Proteine. Sie spielen eine wichtige Rolle bei Protein-Protein-Wechselwirkungen wie der Faltung und helfen bei der Herstellung der richtigen Proteinkonformation (Form) und der Verhinderung unerwünschter Proteinaggregation. Indem sie helfen, teilweise entfaltete Proteine zu stabilisieren, helfen HSPs, Proteine über Membranen innerhalb der Zelle zu transportieren.
Einige Mitglieder der HSP-Familie werden aufgrund ihrer essentiellen Rolle bei der Proteinerhaltung in allen Organismen in niedrigen bis moderaten Mengen exprimiert.
ManagementEdit
Hitzeschockproteine treten auch unter stressfreien Bedingungen auf und „überwachen“ einfach die Proteine der Zelle. Einige Beispiele für ihre Rolle als „Monitore“ sind, dass sie alte Proteine in den „Recyclingbehälter“ der Zelle (Proteasom) transportieren und neu synthetisierten Proteinen helfen, sich richtig zu falten.
Diese Aktivitäten sind Teil des zelleigenen Reparatursystems, das als „zelluläre Stressreaktion“ oder „Hitzeschockreaktion“ bezeichnet wird.
Vor kurzem gibt es mehrere Studien, die eine Korrelation zwischen HSPs und Zweifrequenz-Ultraschall vorschlagen, wie durch die Verwendung von LDM-MED Maschine gezeigt.
Hitzeschockproteine scheinen aufgrund ihrer langsamen proteolytischen Wirkung auf sich selbst anfälliger für Selbstabbau zu sein als andere Proteine.
kardiovaskulär
Hitzeschockproteine scheinen eine bedeutende kardiovaskuläre Rolle zu spielen. Es wurde berichtet, dass Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 und Alpha-B-Kristallin alle eine Rolle im Herz-Kreislauf-System spielen.
Hsp90 bindet sowohl endotheliale Stickoxidsynthase als auch lösliche Guanylatcyclase, die wiederum an der Gefäßrelaxation beteiligt sind.
Krief et al. bezeichnet hspb7 (cvHSP – cardiovascular Heat Shock Protein) als kardiales Hitzeschockprotein. Gata4 ist ein essentielles Gen, das für die Morphogenese des Herzens verantwortlich ist. Es reguliert auch die Genexpression von hspb7 und hspb12. Eine Gata4-Depletion kann zu reduzierten Transkriptspiegeln von hspb7 und hspb12 führen, was zu Herzmyopathien bei Zebrafischembryonen führen kann, wie von Gabriel et al.
hspb7 wirkt auch bei der Herunterregulierung von Kupffer-Vesikeln, die für die Regulation der Links-Rechts-Asymmetrie des Herzens bei Zebrafischen verantwortlich ist. Zusammen mit hspb7 ist hspb12 an der Bestimmung der kardialen Lateralität beteiligt. Eine Kinase des Stickstoffmonoxid-Zellsignalwegs, Proteinkinase G, phosphoryliert ein kleines Hitzeschockprotein, hsp20. Die Hsp20-Phosphorylierung korreliert gut mit der Entspannung der glatten Muskulatur und ist ein signifikantes Phosphoprotein, das an dem Prozess beteiligt ist. Hsp20 scheint bei der Entwicklung des Phänotyps der glatten Muskulatur während der Entwicklung signifikant zu sein. Hsp20 spielt auch eine bedeutende Rolle bei der Verhinderung der Thrombozytenaggregation, der Herzmyozytenfunktion und der Prävention von Apoptose nach ischämischer Verletzung sowie der Skelettmuskelfunktion und der Muskelinsulinreaktion.
Hsp27 ist ein wichtiges Phosphoprotein während der Kontraktionen von Frauen. Hsp27 funktioniert in kleinen Muskelmigrationen und scheint eine integrale Rolle zu spielen.
Immunitätbearbeiten
Die Funktion von Hitzeschockproteinen in der Immunität beruht auf ihrer Fähigkeit, nicht nur ganze Proteine, sondern auch Peptide zu binden. Die Affinität und Spezifität dieser Interaktion ist typischerweise gering.
Es wurde gezeigt, dass zumindest einige der HSPs diese Fähigkeit besitzen, hauptsächlich hsp70, hsp90, gp96 und Calreticulin, und ihre Peptidbindungsstellen wurden identifiziert. Im Fall von gp96 ist nicht klar, ob es Peptide in vivo binden kann, obwohl seine Peptidbindungsstelle gefunden wurde. Die gp96-Immunfunktion könnte jedoch peptidunabhängig sein, da sie an der richtigen Faltung vieler Immunrezeptoren wie TLR oder Integrine beteiligt ist.Abgesehen davon können HSPs Immunrezeptoren stimulieren und sind wichtig für die richtige Faltung von Proteinen, die an entzündungsfördernden Signalwegen beteiligt sind.
Funktion bei der Antigenpräsentation
MHCI-Präsentation
In der vereinfachten Ansicht dieses Weges werden HSPs normalerweise nicht erwähnt: Antigene Peptide werden im Proteasom erzeugt, durch Proteintransporter TAP in ER transportiert und auf MHCI geladen, das dann den sekretorischen Weg auf der Plasmamembran durchläuft.
Aber HSPs spielen eine wichtige Rolle bei der Übertragung von entfalteten Proteinen auf Proteasome und erzeugten Peptiden auf MHCI. Hsp90 kann sich mit Proteasom assoziieren und generierte Peptide übernehmen. Danach kann es sich mit hsp70 verbinden, was das Peptid weiter zum WASSERHAHN bringen kann. Nach dem Durchlaufen von TAP werden an ER-Chaperone immer wichtiger – Calreticulin bindet Peptide und bildet zusammen mit gp96 einen Peptidladekomplex für MHCI.
Diese Übergabe mit Peptiden ist wichtig, da HSPs hydrophobe Rückstände in Peptiden abschirmen können, die sonst im aquatischen Cytosol problematisch wären. Auch eine einfache Diffusion von Peptiden wäre zu unwirksam.
MHCII-Präsentation
In der MHCII-Präsentation sind HSPs an der clathrinabhängigen Endozytose beteiligt. Auch wenn HSPs extrazellulär sind, können sie ihre assoziierten Peptide in den MHCII-Weg leiten, obwohl nicht bekannt ist, wie sie sich von den kreuzförmigen unterscheiden (siehe unten).
Autophagieedit
HSPs sind an der klassischen Makroautophagie beteiligt, bei der Proteinaggregate von einer Doppelmembran eingeschlossen und anschließend abgebaut werden. Sie sind auch an einer speziellen Art von Autophagie beteiligt, die als „Chaperon-vermittelte Autophagie“ bezeichnet wird, wenn sie es zytosolischen Proteinen ermöglichen, in Lysosomen zu gelangen.
Cross-presentationEdit
Wenn HSPs extrazellulär sind, können sie an spezifische Rezeptoren auf dendritischen Zellen (DC) binden und die Kreuzpräsentation ihrer getragenen Peptide fördern. Die wichtigsten Rezeptoren sind in diesem Fall Scavenger-Rezeptoren, hauptsächlich SRECI und LOX-1. CD91-Scavenger-Rezeptor wurde zuvor als gemeinsamer HSP-Rezeptor vorgeschlagen. Aber jetzt ist seine Relevanz umstritten, weil die Mehrheit der DC-Typen CD91 nicht in relevanten Mengen exprimiert und die Bindungskapazität für viele HSPs nicht nachgewiesen wurde. Die Stimulation einiger Scavenger-Rezeptoren kann sogar zu einer Immunsuppression führen, dies ist bei SRA der Fall.
LOX-1 und SRECI führen bei Stimulation HSPs mit ihren assoziierten Peptiden in die Kreuzpräsentation. LOX-1 bindet hauptsächlich hsp60 und hsp70. SRECI wird heute vom üblichen Hitzeschock-Proteinrezeptor betrachtet, da es hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 und GRP170 bindet.
Die Relevanz für diese Art der Kreuzpräsentation ist insbesondere in der Tumor-Immunosurveillance hoch. Dank des HSP ist das gebundene Peptid vor Abbau in dendritischen Zellkompartimenten geschützt und die Effizienz der Kreuzpräsentation ist höher. Auch die Internalisierung des HSP-Peptidkomplexes ist effizienter als die Internalisierung löslicher Antigene. Tumorzellen exprimieren normalerweise nur wenige Neo-Antigene, die vom Immunsystem angegriffen werden können, und auch nicht alle Tumorzellen exprimieren sie. Aus diesem Grund ist die Menge an Tumorantigenen begrenzt und eine hohe Effizienz der Kreuzpräsentation ist für eine starke Immunantwort notwendig.
Hsp70 und hsp90 sind auch intrazellulär am zytosolischen Weg der Kreuzpräsentation beteiligt, wo sie Antigenen helfen, vom Endosom in das Zytosol zu gelangen.
Hitzeschockproteine als schädigungsassoziierte molekulare Musterbearbeiten
Extrazelluläre Hitzeschockproteine können vom Gehirn als schädigungsassoziierte molekulare Muster (DAMPs) wahrgenommen werden. Sie sind in der Lage, mit Mustererkennungsrezeptoren wie TLR2 oder TLR4 zu interagieren und Antigen-präsentierende Zellen durch Hochregulation von Co-Stimulationsmolekülen (CD80, CD86, CD40), MHC-Molekülen und proinflammatorischen und Th1-Zytokinen zu aktivieren.
Hitzeschockproteine können auch über Scavenger-Rezeptoren signalisieren, die entweder mit TLRs assoziiert sind oder proinflammatorische intrazeluläre Signalwege wie MAPK oder NF-kB aktivieren können. Mit Ausnahme von SRA, die die Immunantwort herunterreguliert.
Wie Hitzeschockproteine in den extrazellulären Raum gelangenbearbeiten
Hitzeschockproteine können aus Immunzellen oder Tumorzellen über einen nicht-kanonischen Sekretionsweg oder einen führerlosen Weg ausgeschieden werden, da sie nicht über das Leader-Peptid verfügen, das Proteine in das endoplasmatische Retikulum transportiert. Die nicht-kanonische Sekretion kann der ähnlich sein, was für IL1b auftritt, und es wird durch Stressbedingungen induziert.Eine andere Möglichkeit ist die Freisetzung von HSPs während der Zellnekrose oder die Sekretion von HSPs in Exosomen. Bei speziellen Arten des apoptotischen Zelltods (z. B. durch einige Chemotherapeutika induziert) können HSPs auch auf der extrazellulären Seite der Plasmamembran auftreten.
Es gibt eine Debatte darüber, wie lange HSP sein Peptid im extrazellulären Raum halten kann, zumindest für hsp70 ist der Komplex mit Peptid ziemlich stabil.
Die Rolle von extrazellulären HSPs kann vielfältig sein. Es hängt stark von der Art des Gewebes ab, ob HSPs das Immunsystem stimulieren oder die Immunität unterdrücken. Sie können Th17-, Th1-, Th2- oder Treg-Reaktionen in Abhängigkeit von Antigen-präsentierenden Zellen fördern.Infolgedessen ist der klinische Einsatz von Hitzeschock-Proteinen sowohl in der Krebsbehandlung (Stärkung einer Immunantwort) als auch in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Unterdrückung der Immunität).
LensEdit
Alpha-Kristallin (α4- Kristallin) oder hspb4 ist an der Entwicklung von Linsen in Zebrafischen beteiligt, da es als Reaktion auf Hitzeschock im Zebrafischembryo in seinen Entwicklungsstadien exprimiert wird.