Marvinin ym.mukaan. shsp: t ilmentävät itsenäisesti paitsi lämpöshokkivastetta myös kehitysrooleja nisäkkäiden alkio – tai nuoruusvaiheissa, teleostokaloissa ja joissakin alemmissa nikamagenomeissa. hspb1 (HSP27) ilmaistaan seeprakaloilla stressin aikana ja alkion, somiittien, takaraivon, sydämen ja linssin kehittymisen aikana. Alfakristalliinia koodaavan hspb4-geenin ilmentyminen lisääntyy linssissä huomattavasti lämpöshokin seurauksena.

Stressedit

korkean lämpöshokkiproteiinipitoisuuden tuotannon voi laukaista myös altistuminen erilaisille ympäristön stressitiloille, kuten infektiolle, tulehdukselle, liikunnalle, solun altistumiselle toksiineille (etanoli, arseeni, hivenaineet ja ultraviolettivalo, monien muiden joukossa), nälkiintyminen, hypoksia (hapenpuute), typen puute (kasveissa) tai vedenpuute. Tämän seurauksena lämpöshokkiproteiineista käytetään myös nimitystä stressiproteiinit ja niiden säätelyä kuvataan joskus yleisemmin osana stressireaktiota.

bakteereista on selvitetty mekanismi, jolla lämpöshokki (tai muut ympäristöstressorit) aktivoi lämpöshokkikertoimen. Lämpöstressin aikana ulommat kalvoproteiinit (OMPs) eivät taitu eivätkä pääse työntymään oikein ulompaan kalvoon. Ne kerääntyvät periplasmaiseen tilaan. Nämä OMP: t havaitaan DegS: llä, sisäkalvon proteaasilla, joka välittää signaalin kalvon läpi sigmae-transkriptiotekijälle. Jotkut tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että vaurioituneiden tai epänormaalien proteiinien lisääntyminen saa HSPs: n toimintaan.

jotkin bakteerien lämpöshokkiproteiinit ovat koholla mekanismilla, johon kuuluu RNA-lämpömittareita, kuten FourU-lämpömittari, ROSE-elementti ja Hsp90 cis-säätelyelementti.

Petersen ja Mitchell havaitsivat, että D. melanogaster lievä lämpöshokki esikäsittely, joka indusoi lämpöshokki geenin ilmentymistä (ja parantaa huomattavasti eloonjäämistä myöhemmin korkeamman lämpötilan lämpöshokki) vaikuttaa ensisijaisesti käännös lähetti-RNA eikä transkriptio RNA. Lämpöshokkiproteiineja syntetisoidaan myös D. melanogasterissa toipumisen aikana pitkäaikaisesta kylmäaltistuksesta ilman lämpöshokkia. Samantyyppinen lievä lämpöshokin esikäsittely, joka suojaa kuolemalta myöhemmältä lämpöshokilta, ehkäisee myös kylmäaltistuksen aiheuttamaa kuolemaa.

esiliinana

useat lämpöshokkiproteiinit toimivat solunsisäisinä esiliinoina muille proteiineille. Niillä on tärkeä rooli proteiinin ja proteiinin välisissä vuorovaikutuksissa, kuten taittumisessa ja auttamisessa oikean proteiinin konformaation (muodon) luomisessa ja ei–toivotun proteiinin aggregaation ehkäisemisessä. Auttamalla vakauttamaan osittain avautuvia proteiineja HSPs auttaa kuljettamaan proteiineja solukalvojen yli.

joidenkin HSP-perheen jäsenten pitoisuudet kaikissa eliöissä ovat alhaisia tai kohtalaisia, koska niillä on tärkeä rooli proteiinin ylläpitämisessä.

ManagementEdit

Lämpöshokkiproteiineja esiintyy myös ei-stressaavissa olosuhteissa, yksinkertaisesti ”tarkkailemalla” solun proteiineja. Joitakin esimerkkejä niiden roolista ”monitoreina ”on se, että ne kuljettavat vanhoja proteiineja solun” kierrätysastiaan ” (proteasomi) ja auttavat vastasyntetisoituja proteiineja taittumaan kunnolla.

nämä toiminnot ovat osa solun omaa korjausjärjestelmää, jota kutsutaan ”solun stressivasteeksi” tai ”lämpöshokkivasteeksi”.

viime aikoina on tehty useita tutkimuksia, jotka viittaavat HSPs: n ja kaksitaajuisen ultraäänen väliseen korrelaatioon, kuten LDM-MED-laitteen käyttö osoittaa.

Lämpöshokkiproteiinit näyttävät olevan muita proteiineja alttiimpia itsensä hajoamiselle, koska ne vaikuttavat itseensä hitaasti proteolyyttisesti.

Kardiovascularedit

Lämpöshokkiproteiineilla näyttää olevan merkittävä kardiovaskulaarinen rooli. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20, ja alpha B crystallinilla on kaikilla raportoitu olevan kardiovasculature-rooleja.

Hsp90 sitoo sekä endoteelisen typpioksidisyntaasin että liukoisen guanylaattisyklaasin, jotka puolestaan osallistuvat verisuonten relaksaatioon.

Krief ym. tarkoitettu hspb7 (cvhsp-cardiovascular Heat shock protein) sydämen heat shock protein. Gata4 on keskeinen geeni, joka vastaa sydämen morfogeneesistä. Se säätelee myös hspb7: n ja hspb12: n geeniekspressiota. Gata4-ehtyminen voi johtaa hspb7: n ja hspb12: n transkriptiotasojen vähenemiseen ja tämä voi johtaa sydämen myopatioihin seeprakalan alkioissa, kuten Gabriel et al.

hspb7 toimii myös Kupfferin vesikkelien alasääntelyssä, joka vastaa seeprakalan sydämen vasemman-oikean epäsymmetrian säätelystä. Yhdessä hspb7: n kanssa hspb12 osallistuu sydämen lateraalisuuden määritykseen. Typpioksidikennon signalointireitin kinaasi, proteiinikinaasi G, fosforyloi pienen lämpöshokkiproteiinin, hsp20. Hsp20 fosforylaatio korreloi hyvin sileän lihaksen relaksaation kanssa ja on yksi merkittävä prosessiin osallistuva fosfoproteiini. Hsp20 näyttää merkittävältä sileän lihaksen fenotyypin kehittymisessä kehityksen aikana. Hsp20: llä on myös merkittävä rooli verihiutaleiden aggregaation, sydämen myosyyttitoiminnan ja apoptoosin ehkäisyssä iskeemisen vamman jälkeen sekä luustolihasten toiminnassa ja lihasinsuliinivasteessa.

Hsp27 on merkittävä fosfoproteiini naisten supistusten aikana. Hsp27 toimii pienissä lihasvaelluksissa ja näyttää palvelevan olennaisessa roolissa.

Immuniteettimedit

lämpöshokkiproteiinien toiminta immuniteetissa perustuu niiden kykyyn sitoa kokonaisten proteiinien lisäksi myös peptidejä. Tämän vuorovaikutuksen affiniteetti ja spesifisyys on tyypillisesti alhainen.

osoitettiin, että ainakin joillakin HSP: llä on tämä kyky, pääasiassa hsp70, hsp90, gp96 ja kalretikuliini, ja niiden peptidisitoutumispaikat tunnistettiin. Gp96: n tapauksessa ei ole selvää, pystyykö se sitomaan peptidejä in vivo, vaikka sen peptidisitoutumiskohta on löydetty. Gp96: n immuunifunktio voi kuitenkin olla peptidistä riippumaton, koska se osallistuu monien immuunireseptorien, kuten TLR: n tai integriinien, oikeaan taittumiseen.

tämän lisäksi HSPs voi stimuloida immuunireseptoreita, ja ne ovat tärkeitä pro-inflammatorisiin signalointireitteihin osallistuvien proteiinien oikeassa laskostumisessa.

funktio antigeenin esitysmeditissä

MDCI-esitysmeditissä

tämän reitin yksinkertaistetussa näkemyksessä HS: tä ei yleensä mainita: antigeenisiä peptidejä syntyy proteasomissa, kuljetetaan ER: hen proteiinikuljetushanan kautta ja Ladataan mdci: hen, joka sitten kulkee erittymisreitin kautta plasmakalvolla.

HSP: llä on kuitenkin tärkeä rooli avautumattomien proteiinien siirtämisessä proteasomiin ja syntyneiden peptidien siirtämisessä MDCI: hen. Hsp90 voi liittyä proteasomiin ja ottaa haltuunsa syntyneitä peptidejä. Sen jälkeen se voi liittyä hsp70: een, joka voi viedä peptidin edelleen hanaan. Hanan läpi kulkemisen jälkeen ER – Esiliinat saavat tärkeää-kalretikuliini sitoo peptidejä ja yhdessä gp96: n kanssa muodostavat peptidilatauskompleksin MDCI: lle.

tämä peptidien luovuttaminen on tärkeää, koska HSPs voi suojata peptideissä hydrofobisia jäämiä, jotka olisivat muuten ongelmallisia vedessä elävässä sytosolissa. Myös peptidien yksinkertainen diffuusio olisi liian tehotonta.

MHCII-esitystapa

MHCII-esitystavassa HSP: t osallistuvat klatriiniriippuvaiseen endosytoosiin. Myös silloin, kun HSP: t ovat solunulkoisia, ne voivat ohjata niihin liittyvät peptidinsä MHCII-reitille, vaikka ei tiedetä, miten ne eroavat ristikkäisistä (KS.alla).

AutophagyEdit

HSP: t osallistuvat klassiseen makroautofagiaan, kun valkuaisaggregaatit ovat kaksoiskalvon ympäröimiä ja hajoavat jälkeenpäin. Ne ovat myös mukana erityisessä autofagiassa, jota kutsutaan ”esiliinavälitteiseksi autofagiaksi”, kun niiden avulla sytosoliproteiinit pääsevät lysosomeihin.

Ristiesimerkkimedit

kun HSP: t ovat solunulkoisia, ne voivat sitoutua dendriittisolujen (DC) spesifisiin reseptoreihin ja edistää kantamiensa peptidien ristesimaantumista. Tässä tapauksessa tärkeimmät reseptorit ovat haaskareseptorit, lähinnä SRECI ja LOX-1. Tavalliseksi HSP-reseptoriksi on aiemmin ehdotettu CD91-haaskareseptoria. Nyt sen merkitys on kuitenkin kiistanalainen, koska suurin osa TASAVIRTATYYPEISTÄ ei ilmaise CD91: tä asiaankuuluvissa määrissä, eikä monien HSP: iden sitovuutta ole todistettu. Joidenkin haaskareseptorien stimulointi voi jopa johtaa immunosuppressioon, näin on SRA: n tapauksessa.

lox-1 ja SRECI kun niitä stimuloidaan, ohjaavat HSP: t niihin liittyvine peptideineen ristiinesitykseen. LOX-1 sitoo pääasiassa hsp60: tä ja hsp70: tä. Nykyisin SRECIÄ pidetään yhteisenä lämpöshokkiproteiinireseptorina, koska se sitoo hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 ja GRP170.

tämän tyyppisellä ristiesiintymisellä on suuri merkitys erityisesti kasvain-immunosturveillance-hoidossa. HSP: n ansiosta sitoutunut peptidi on suojattu hajoamiselta dendriittisissä soluosastoissa ja ristiinesitys on tehokkaampaa. Myös HSP-peptidikompleksin sisäistäminen on tehokkaampaa kuin liukoisten antigeenien sisäistäminen. Kasvainsolut ilmaisevat yleensä vain muutamia neoantigeenejä, joita immuunijärjestelmä voi kohdistaa, eivätkä kaikki kasvainsolut myöskään ilmaise niitä. Tämän vuoksi kasvainantigeenien määrä on rajoitettu ja ristiesityksen korkea hyötysuhde on tarpeen vahvan immuunivasteen asentamiseksi.

Hsp70 ja hsp90 osallistuvat myös solunsisäisesti sytosolireittiin, jossa ne auttavat antigeenejä pääsemään endosomista sytosoliin.

Heat-shock proteins as damage-associated molecular patternsEdit

solunulkoiset heat-shock proteins can sensed by the immunity as damage-associated molecular patterns (DAMPs). Ne kykenevät vuorovaikutukseen TLR2: n tai tlr4: n kaltaisten hahmontunnistusreseptorien kanssa ja aktivoivat antigeenejä esitteleviä soluja säätelemällä yhdessä stimuloivia molekyylejä (CD80, CD86, CD40), MHC-molekyylejä sekä proinflammatorisia ja Th1-sytokiineja.

Lämpöshokkiproteiinit voivat signaloida myös haaskareseptorien kautta, jotka voivat joko liittyä TLRs: ään tai aktivoida proinflammatorisia intrakelulaarisia reittejä, kuten MAPK: ta tai NF-kB: tä. Poikkeuksena SRA, joka vähentää immuunivastetta.

miten lämpöshokkiproteiinit pääsevät solunulkoiseen tilaan

Lämpöshokkiproteiinit voivat erittyä immuunisoluista tai kasvainsoluista ei-kanonisella eritysreitillä tai johtamattomalla reitillä, koska niillä ei ole leader-peptidiä, joka siirtää proteiinit endoplasmaiseen retikulumiin. Ei-kanoninen eritys voi olla samanlainen kuin IL1b: llä, ja se indusoituu stressiolosuhteissa.

toinen mahdollisuus on HSPs: n vapautuminen solujen nekroosin aikana tai HSPs: n eritys eksosomeissa. Erityisen apoptoottisen solukuoleman aikana (esimerkiksi joidenkin solunsalpaajien aiheuttama) HSPs voi esiintyä myös solunulkoisella puolella plasman kalvossa.

on väitelty siitä, kuinka kauan HSP voi pitää peptidiään solunulkoisessa tilassa, ainakin hsp70: lle peptidin sisältävä kompleksi on melko stabiili.

solunulkoisten HSP: iden rooli voi olla sekalainen. Riippuu paljon kudosyhteydestä, stimuloiko HSPs immuunijärjestelmää vai estääkö immuniteetti. Ne voivat edistää Th17 -, Th1 -, Th2-tai Treg-vasteita riippuen antigeenia esittelevistä soluista.

tämän seurauksena lämpöshokkiproteiinien kliinistä käyttöä on sekä syövän hoidossa (immuunivasteen tehostaminen) että autoimmuunisairauksien hoidossa (immuniteetin tukahduttaminen).

Lensedit

Alfakristalliini (α4 – kristalliini) tai hspb4 osallistuu seeprakalan mykiön kehittymiseen, sillä se ilmenee seeprakalan alkion lämpöshokkina sen kehitysvaiheessa.