szerint Marvin et al. az shsp-k egymástól függetlenül nemcsak a hősokk-válaszban fejeződnek ki, hanem fejlődési szerepet játszanak az emlősök, a teleost halak és néhány alacsonyabb gerinces Genom embrionális vagy fiatalkori stádiumában is. a hspb1 (HSP27) a stressz és az embrió, a somiták, a középagy, a szív és a lencse fejlődése során expresszálódik a zebrahalban. Az alfa-kristályt kódoló hspb4 gén expressziója a hősokk hatására jelentősen megnő a lencsében.
Upregulation in stressEdit
a magas szintű hősokk fehérjék termelését különféle környezeti stresszfeltételeknek való kitettség is kiválthatja, mint például fertőzés, gyulladás, testmozgás, a sejt toxinoknak való kitettsége (etanol, arzén, nyomfémek és ultraibolya fény, többek között), éhezés, hipoxia (oxigénhiány), nitrogénhiány (növényekben) vagy vízhiány. Ennek következtében a hősokk fehérjéket stresszfehérjéknek is nevezik, és ezek upregulációját néha általánosabban a stresszválasz részeként írják le.
baktériumokban meghatározták azt a mechanizmust, amellyel a hő-sokk (vagy más környezeti stresszorok) aktiválja a hősokk faktort. A hőterhelés során a külső membránfehérjék (OMP-k) nem hajtódnak össze, és nem tudnak megfelelően beilleszteni a külső membránba. Felhalmozódnak a periplazmikus térben. Ezeket az OMP-ket DegS, egy belső membrán proteáz detektálja, amely a jelet a membránon keresztül továbbítja a sigmaE transzkripciós faktorhoz. Egyes tanulmányok azonban azt sugallják, hogy a sérült vagy rendellenes fehérjék növekedése a HSP-ket működésbe hozza.
néhány bakteriális hősokkfehérjét egy RNS hőmérőket tartalmazó mechanizmuson keresztül szabályoznak, mint például a FourU hőmérő, a ROSE elem és a Hsp90 cis-szabályozó elem.
Petersen és Mitchell úgy találta, hogy a D. melanogaster az enyhe hősokk előkezelés, amely hősokk génexpressziót vált ki (és nagymértékben növeli a túlélést egy későbbi magasabb hőmérsékleti hősokk után), elsősorban a messenger RNS transzlációját érinti, nem pedig az RNS transzkripcióját. A hősokk fehérjéket a D. melanogasterben is szintetizálják, amikor hősokk hiányában hosszabb ideig hidegnek vannak kitéve. Az ugyanolyan típusú enyhe hősokk előkezelés, amely megvédi a halált a későbbi hősokktól, megakadályozza a hidegnek való kitettséget is.
chaperoneEdit szerepe
számos hősokk fehérje működik sejten belüli chaperonként más fehérjék számára. Fontos szerepet játszanak a fehérje-fehérje kölcsönhatásokban, mint például a hajtogatás és a megfelelő fehérje konformáció (alak) kialakításában és a nem kívánt fehérje aggregáció megelőzésében. A részben kibontott fehérjék stabilizálásának elősegítésével a HSP-k segítik a fehérjék szállítását a sejten belüli membránokon keresztül.
a HSP család egyes tagjai alacsony vagy közepes szinten expresszálódnak minden organizmusban, mivel alapvető szerepet játszanak a fehérje fenntartásában.
ManagementEdit
a hő-sokk fehérjék nem stresszes körülmények között is előfordulnak, egyszerűen “figyelik” a sejt fehérjéit. Néhány példa a “monitorok” szerepére, hogy régi fehérjéket visznek a sejt “újrahasznosító tartályába” (proteaszóma), és segítenek az újonnan szintetizált fehérjék megfelelő összehajtásában.
Ezek a tevékenységek a sejt saját javító rendszerének részét képezik, amelyet “celluláris stresszválasznak” vagy “hő-sokk válasznak”neveznek.
a közelmúltban számos tanulmány utal arra, hogy összefüggés van a HSP-k és a kettős frekvenciájú ultrahang között, amint azt az LDM-MED gép használata bizonyítja.
úgy tűnik, hogy a hősokk fehérjék hajlamosabbak az önromlásra, mint más fehérjék a lassú proteolitikus hatás miatt.
CardiovascularEdit
úgy tűnik, hogy a hősokk fehérjék jelentős kardiovaszkuláris szerepet töltenek be. A hsp90, a hsp84, a hsp70, a hsp27, a hsp20 és az alfa B kristály mind szerepet játszik a kardiovaszkulációban.
a Hsp90 mind az endoteliális nitrogén-monoxid-szintázt, mind az oldható guanilát-ciklázt megköti, amelyek viszont részt vesznek az érrendszeri relaxációban.
Krief et al. a hspb7 (cvhsp – cardiovascularis hősokk fehérje) mint szív hősokk fehérje. A Gata4 a szív morfogeneziséért felelős alapvető gén. Szabályozza a hspb7 és a hspb12 génexpresszióját is. A Gata4 depléció a hspb7 és a hspb12 transzkriptumszintjének csökkenését eredményezheti, és ez a zebrafish embriókban cardialis myopathiákat eredményezhet, amint azt Gabriel et al.
a hspb7 a Kupffer vezikulumok csökkentésében is működik, amely felelős a szív bal-jobb aszimmetriájának szabályozásáért a zebrafish-ban. A hspb7 mellett a hspb12 részt vesz a szív lateralitásának meghatározásában. A nitrogén-monoxid sejt jelátviteli útvonalának egyik kináza, a protein-kináz G, foszforilál egy kis hősokkfehérjét, a hsp20-at. A Hsp20 foszforiláció jól korrelál a simaizom relaxációval, és az egyik jelentős foszfoprotein, amely részt vesz a folyamatban. A hsp20 jelentősnek tűnik a simaizom-fenotípus fejlődésében a fejlődés során. A Hsp20 jelentős szerepet játszik a thrombocyta aggregáció megelőzésében, a szív myocyta működésében és az ischaemiás sérülés utáni apoptózis megelőzésében, valamint a vázizom működésében és az izom inzulinválaszában.
a Hsp27 egy fő foszfoprotein a női összehúzódások során. A Hsp27 kis izomvándorlásokban működik, és úgy tűnik, hogy szerves szerepet játszik.
ImmunityEdit
a hő-sokk fehérjék funkciója az immunitásban azon alapul, hogy képesek nemcsak a teljes fehérjéket, hanem a peptideket is megkötni. Ennek a kölcsönhatásnak az affinitása és specificitása jellemzően alacsony.
kimutatták, hogy legalább néhány HSP rendelkezik ezzel a képességgel, főleg hsp70, hsp90, gp96 és kalretikulin, és peptidkötő helyeiket azonosították. A gp96 esetében nem világos, hogy képes-e megkötni a peptideket in vivo, bár peptidkötő helyét megtalálták. De a gp96 immunfunkció peptidfüggetlen lehet, mert részt vesz számos immunreceptor, például a TLR vagy az integrinek megfelelő hajtogatásában.
Ezen kívül a HSP-k stimulálhatják az immunreceptorokat, és fontosak a gyulladásgátló jelátviteli útvonalakban részt vevő fehérjék megfelelő hajtogatásában.
funkció az antigén bemutatásában
MHCI bemutatásszerkeszt
ennek az útnak az egyszerűsített nézetében a HSP-ket általában nem említik: az antigén peptidek proteaszómában keletkeznek, a protein transzporter TAP-on keresztül ER-be szállítják, majd az MHCI-re töltik, amely ezután a plazmamembrán szekréciós útvonalán megy keresztül.
de a HSP-k fontos szerepet játszanak a kibontott fehérjék proteaszómába és a generált peptidek MHCI-be történő átvitelében. A Hsp90 társulhat a proteaszómával és átveheti a generált peptideket. Ezt követően társulhat a hsp70-hez, amely tovább tudja vinni a peptidet a csaphoz. A TAP-on való áthaladás után az ER chaperonok egyre fontosabbá válnak – a kalretikulin megköti a peptideket, és a gp96-tal együtt peptid betöltő komplexet képez az MHCI számára.
Ez a peptidekkel való átadás azért fontos, mert a HSP-k képesek megvédeni a hidrofób maradványokat a peptidekben, amelyek egyébként a vízi citoszolban problematikusak lennének. A peptidek egyszerű diffúziója is túl hatástalan lenne.
MHCII presentationEdit
az MHCII prezentációban a HSP-k részt vesznek a klathrin-függő endocitózisban. Akkor is, ha a HSP-k extracellulárisak, a kapcsolódó peptidjeiket MHCII útvonalra irányíthatják, bár nem ismert, hogyan különböztetik meg őket a keresztben bemutatottaktól (lásd alább).
autofágia
a HSP – k részt vesznek a klasszikus makroautofágiában, amikor a fehérje aggregátumokat kettős membrán zárja be, majd később lebomlik. Részt vesznek a “chaperone által közvetített autofágia” nevű speciális típusú autofágiában is, amikor lehetővé teszik a citoszolos fehérjék bejutását a lizoszómákba.
Cross-presentationEdit
Ha a HSP-k extracellulárisak, kötődhetnek a dendritikus sejtek specifikus receptoraihoz (DC), és elősegíthetik a hordozott peptidek keresztreprezentációját. A legfontosabb receptorok ebben az esetben a scavenger receptorok, elsősorban a SRECI és a LOX-1. A CD91 scavenger receptort korábban közös HSP receptorként javasolták. Most azonban a jelentősége ellentmondásos, mivel a DC típusok többsége nem fejezi ki a CD91-et releváns mennyiségben, és sok HSP-nél a kötési kapacitás nem bizonyított. Egyes scavenger receptorok stimulálása akár immunszuppressziót is eredményezhet, ez a helyzet az SRA esetében.
lox-1 és SRECI, amikor stimulálják a HSP-ket a hozzájuk kapcsolódó peptidekkel a keresztreprezentációba. A LOX-1 elsősorban a hsp60-at és a hsp70-et köti össze. A SRECI-t ma a közös hő-sokk fehérje receptor tartja számon, mivel kötődik a hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 és GRP170-hez.
az ilyen típusú keresztreprezentáció jelentősége nagy, különösen a tumor-immunosurveillance esetében. A HSP-nek köszönhetően a kötött peptid védett a dendritikus sejtrekeszekben történő lebomlás ellen, és a kereszt-prezentáció hatékonysága magasabb. A HSP-peptid komplex internalizálása is hatékonyabb, mint az oldható antigének internalizálása. A tumorsejtek általában csak néhány neo-antigént expresszálnak, amelyeket az immunrendszer megcélozhat, és nem minden tumorsejt expresszálja őket. Emiatt a tumorantigének mennyisége korlátozott, és a keresztmegjelenítés nagy hatékonysága szükséges az erős immunválasz kialakulásához.
a Hsp70 és a hsp90 intracellulárisan is részt vesz a keresztreprezentáció citoszolos útjában, ahol segítik az antigének bejutását az endoszómából a citoszolba.
hő-sokk fehérjék mint károsodással összefüggő molekuláris mintákszerkesztés
Az extracelluláris hő-sokk fehérjék az immunitás által károsodással összefüggő molekuláris mintákként (DAMPs) érzékelhetők. Képesek kölcsönhatásba lépni a mintafelismerő receptorokkal, mint például a TLR2 vagy a TLR4, és aktiválják az antigént bemutató sejteket a Ko-stimulációs molekulák (CD80, CD86, CD40), az MHC molekulák, valamint a gyulladásgátló és Th1 citokinek upregulációjával.
a hő-sokk fehérjék a scavenger receptorokon keresztül is jelezhetnek, amelyek vagy társulhatnak a TLR-ekkel, vagy aktiválhatják a gyulladásgátló intraceluláris útvonalakat, mint például a MAPK vagy az NF-kB. Az sra kivételével, amely lefelé szabályozza az immunválaszt.
hogyan jutnak be a hő-sokk fehérjék az extracelluláris térbe?
a hő-sokk fehérjék kiválasztódhatnak az immunsejtekből vagy a tumorsejtekből nem kanonikus szekréciós úton, vagy vezető nélküli úton, mert nincs leader peptidjük, amely a fehérjéket az endoplazmatikus retikulumba irányítja. A nem kanonikus szekréció hasonló lehet az IL1b esetében előforduló szekrécióhoz, amelyet stressz körülmények váltanak ki.
egy másik lehetőség a HSP-k felszabadulása a sejt nekrózis során, vagy a HSP-k exoszómákban történő szekréciója. Az apoptotikus sejthalál speciális típusai (például egyes kemoterápiák által kiváltott) során a HSP-k a plazmamembrán extracelluláris oldalán is megjelenhetnek.
vita folyik arról, hogy a HSP mennyi ideig tarthatja peptidjét az extracelluláris térben, legalábbis a hsp70 esetében a peptid komplex meglehetősen stabil.
az extracelluláris HSP-k szerepe különféle lehet. Nagyon függ a szövet kontextusától, hogy a HSP-k stimulálják-e az immunrendszert vagy elnyomják-e az immunitást. Az antigént bemutató sejtektől függően elősegíthetik a Th17, Th1, Th2 vagy Treg válaszokat.
ennek eredményeként a hő-sokk fehérjék klinikai alkalmazása mind a rák kezelésében (az immunválasz fokozása), mind az autoimmun betegségek kezelésében (az immunitás elnyomása) történik.
LensEdit
Az Alfa-krisztallin (xia4 – kristály) vagy a hspb4 részt vesz a lencse fejlődésében a zebrafish-ban, mivel a zebrafish embrió fejlődési szakaszában a hősokkra adott válaszként fejeződik ki.