OSTEOPETROSIS
L’osteopetrosi è un raro gruppo di disturbi ossei sclerosanti caratterizzati da un aumento generalizzato della massa ossea scheletrica a causa di un difetto nel riassorbimento osseo osteoclastico.71,72 La sua classificazione per modalità di ereditarietà è mostrata nella Tabella 24-2. La malattia è causata da un difetto in una pompa protonica (la subunità α3 di tipo vacuolare H+-ATPasi, codificata dal gene variamente chiamato ATP6i o TCIRG1) o dal canale del cloruro ClC-7 (gene CLCN7). Questi canali ionici sono responsabili dell’acidificazione della superficie ossea adiacente agli osteoclasti, che influisce sul riassorbimento osseo. Lo sviluppo della cavità del midollo è ritardato o assente. La modellazione ossea compromessa durante la crescita longitudinale si traduce in un’ampia forma cilindrica alle estremità delle ossa lunghe. Queste ossa sono fragili con una maggiore suscettibilità alla frattura. Le complicanze più gravi degli osteopetrosi influenzano il sistema nervoso. I nervi cranici, i vasi sanguigni e il midollo spinale sono compressi dall’occlusione graduale o dalla mancanza di crescita della foramina cranica.I sintomi variano a seconda dell ‘ età di insorgenza e della gravità della malattia.
L’osteopetrosi maligna si presenta durante l’infanzia ed è la forma più comune di osteopetrosi infantile. Il corso è grave, con la maggior parte dei bambini che ricevono la diagnosi entro il primo anno di vita e solo il 30% sopravvive all’età di 6 anni.71 La sua incidenza è di circa 1 su 300.000 nascite, ma è quasi 10 volte più alta in Costa Rica.72 Il coinvolgimento neurologico si verifica frequentemente e comprende atrofia ottica con cecità, nistagmo, strabismo, neuropatie trigeminali, paralisi facciale, sordità, disartria, idrocefalo, emorragia intracranica, ritardo mentale e convulsioni.L’idrocefalo 71 è dovuto all’ostruzione del deflusso venoso alla foramina cranica e allo spazio intracranico inadeguato per la circolazione del liquido cerebrospinale come conseguenza dell’ispessimento delle ossa del cranio.73 Il coinvolgimento del nervo cranico si riferisce all’invasione ossea e risultati positivi hanno seguito la decompressione dei nervi ottici, facciali e acustici.La scansione CT 74 è consigliata per la valutazione del canale ottico. La degenerazione retinica è stata descritta in alcuni pazienti ed è un’altra causa di perdita visiva.73 Il segno più frequente di danno precoce è un cambiamento nella latenza VEP (Visual Evoked Potential) provocata dal flash. Sistemicamente, la cavità ristretta del midollo osseo non può supportare un’adeguata emopoiesi, con conseguente epatosplenomegalia, trombocitopenia, anemia e complicanze infettive. I sintomi clinici rispondono al calcitriolo, che aumenta il riassorbimento osseo; prednisone, che migliora gli indici ematologici; e interferone-y1b, che riduce il numero di infezioni.75 Il trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche è attualmente l’unica terapia in grado di produrre benefici a lungo termine nei bambini; il trattamento precoce in questo modo limita i difetti neurosensoriali e la ridotta crescita ossea.76 Provoca anche la ricostituzione della normale emopoiesi e della funzione dei neutrofili. Rischi significativi includono un’alta frequenza di rigetto del trapianto, malattia veno-occlusiva e ipertensione polmonare grave.
I pazienti con osteopetrosi autosomica recessiva intermedia hanno un decorso meno grave rispetto a quelli con osteopetrosi maligna. La presentazione clinica comprende fratture ricorrenti, osteomielite, anomalie dentali e bassa statura. Sono presenti anche anemia da lieve a moderata, emopoiesi extramidollare, prognatismo mandibolare, proptosi e sordità. Le caratteristiche radiologiche sono tipiche, con un aumento generalizzato della densità ossea e ispessimento e sclerosi del cranio. L’esito e l’aspettativa di vita sono migliori rispetto all’osteopetrosi maligna.
L’osteopetrosi autosomica dominante comprende tre tipi. L’osteopetrosi benigna di tipo I ha ossa uniformemente più dense e la volta cranica in particolare mostra sclerosi e ispessimento.75 La sua frequenza è stimata tra 1:100.000 e 1:500.000, ma uno studio epidemiologico condotto in Danimarca ha rivelato una frequenza di >1: 20.000.75 Nel tipo II, c’è una densità variabile che porta a caratteristici “endoboni” nella colonna vertebrale, ali iliache (aspetto”osso in osso”) e base cranica.75 Entrambi i tipi presenti in età adulta e si trovano spesso incidentalmente sulle radiografie di routine.77 Circa il 50% dei pazienti è asintomatico e un altro 40% ha fratture o osteomielite. L’insufficienza del midollo osseo non si verifica. Il coinvolgimento neurologico si verifica nel 16% dei casi; le paralisi del nervo cranico si verificano a seguito di invasione ossea.78 Il secondo, il settimo e l’ottavo nervo cranico sono i più comunemente colpiti.74 Tipo III, o “osteopetrosi centrifuga”, è caratterizzata da sclerosi dello scheletro appendicolare distale e del cranio con solo un coinvolgimento minore dello scheletro assiale.75
Il deficit di anidrasi carbonica II (noto anche come sindrome di Guibaud–Vainsel o malattia cerebrale del marmo) è un disturbo autosomico recessivo con conseguente osteopetrosi, acidosi tubulare renale e calcificazione cerebrale.75 Si presenta nella tarda infanzia o nella prima infanzia con ritardo dello sviluppo, bassa statura, incapacità di prosperare, caratteristiche dismorfiche, debolezza, compressione del nervo cranico e una storia di fratture multiple. Il ritardo motorio si verifica durante il primo anno di vita. I pazienti possono avere apatia, ipotonia globale o debolezza muscolare che può essere spiegata da acidosi e diminuzione dei livelli ematici di potassio dalla loro acidosi tubulare renale. Raramente, la debolezza ipokalemica o la paralisi si verificano episodicamente. Più della metà di tutti i pazienti sviluppa deficit del nervo cranico, in particolare atrofia ottica, paralisi facciale e sordità.79 Radiografie semplici mostrano una maggiore densità nelle ossa lunghe, nei corpi vertebrali, nel bacino e nel cranio. La TC cranica mostra calcificazioni diffuse del cervello, in particolare dei gangli della base.71 La diagnosi può essere effettuata mediante analisi eritrocitaria o mediante sonde molecolari per l’anidrasi carbonica II. 80 Cinque diverse mutazioni sono state trovate nel gene dell’anidrasi carbonica II sul braccio lungo del cromosoma 8 (8q22).81 La diagnosi prenatale deve essere fatta a livello di DNA, perché l’anidrasi carbonica II non è espressa negli eritrociti fetali. Non esiste un trattamento stabilito per questa condizione e il trattamento con bicarbonato non inverte chiaramente il ritardo della crescita.
La distrofia neuroassonale infantile è una rara malattia autosomica recessiva con accumulo diffuso di sferoidi neuroassonali nella corteccia, nei gangli della base, nel mesencefalo, nel tronco cerebrale e nel midollo spinale, che è stata riportata in associazione con osteopetrosi.75 Si presenta durante il primo anno di vita con debolezza, ipotonia, rigidità, segni piramidali, diminuzione della sensazione di dolore, atrofia ottica e menomazione mentale. Questo è accompagnato da ipocalcemia, ipomagnesemia, anemia grave, trombocitopenia, epatosplenomegalia, ittero e acidosi metabolica. La TC cranica mostra agenesia del corpo calloso e ventricolomegalia. Questa forma di osteopetrosi è fatale entro il primo anno di vita.
In un bambino è stata riportata osteopetrosi infantile transitoria che si è risolta spontaneamente entro i 28 mesi di età. A differenza dell’osteopetrosi maligna, il bambino era asintomatico senza anomalie fisiche o compromissione ematopoietica. Gli osteoclasti sono apparsi normali sulla biopsia ossea e la risoluzione spontanea delle anomalie radiografiche subito dopo la nascita ha differenziato questa osteopetrosi transitoria dalla forma maligna.75