リングsideroblastsおよびsideroblastic anemias

sideroblastic anemiasは、様々な重症度の貧血および骨髄中のリングsideroblastsの存在を特徴とする遺伝性および後天性障害の異1

環sideroblasts

環sideroblastsは、プルシアンブルー染色（Perls反応）によって青色顆粒の核周囲環として可視化された鉄を負荷したミトコンドリアを有する赤芽球である（図1Dおよび2C）。 骨髄異形成症候群の形態に関する国際ワーキンググループ（IWGM-MDS）は、リングsideroblastsは、核の周囲の少なくとも三分の一をカバーする五つのsiderotic顆粒の最小値がある赤芽球と定義されることを推奨した。2つのリングsideroblastsは病理学の状態に専らあり、正常な骨髄にあるferritin sideroblastsと混同されるべきではないです。 これらの後者は正常な赤芽球であり、プルシアンブルー染色後、細胞質に散在するいくつかの青い顆粒を示し、ヘム合成に利用されない過剰の鉄で満たされたエンドソーム（シデロソーム）を表す。 フェリチンシデロ芽細胞の鉄は、そのサブユニットがFTH1およびFTL遺伝子によってコードされているサイトゾルフェリチンに格納されているが、環シデロ芽細胞の鉄はFTMT遺伝子によってコードされているミトコンドリアのフェリチンに格納されている。図3実際、ミトコンドリアのフェリチンは、図2Dに示すように、環側芽細胞で特異的に検出される。

sideroblastic anemiasの分類

sideroblastic anemiasには遺伝性および後天性の両方の状態が含まれ、主な障害は表1に報告されています。 代表的な末梢血および骨髄塗抹標本は、X連鎖側芽球性貧血（XLSA）およびリング側芽球（RARS）を有する難治性貧血の患者から、それぞれ図1および図2に示されている。

図1。代表的な末梢血および骨髄塗抹標本は、X連鎖性側芽球性貧血の患者からである。 （Ａ）多くの低色素細胞および微小細胞を示す末梢血塗抹標本。 月-グリューンヴァルト-ギムザ（MGG）、x1,000。 （Ｂ）赤血球過形成を示す骨髄塗抹標本：赤芽球は小さく、核クロマチンの異常な凝縮と不明確な縁を有するぼろ状の細胞質を有する。 1,000円 (C)ヘモグロビン欠損を伴う赤芽球を示す骨髄塗抹標本(左)と、複数のパッペンハイマー体を含む赤芽球(右)。 MGG、x1、250。 （D）骨髄塗抹標本。 Ｐｅｒｌｓの染色は，ほとんどの赤血球前駆体が核の円周の三分の一以上を取り囲む環に配置された少なくとも五つの陽性か粒を有する環側芽細胞であることを示している。 ￥1,250

xリンク対常染色体劣性先天性sideroblastic貧血

XLSAは、赤血球特異的ALAシンターゼ遺伝子（ALAS2）の生殖系列変異によって引き起こ XLSAの男性は貧血症の徴候の生命の最初の二十年にまたは後で貧血症の徴候および/または実質の鉄の積み過ぎのそれらと示すかもしれません。しかし、XLSAの表現型の発現は非常に可変であり、男性および女性の両方の時折の患者は、人生の後半に存在する可能性がある。6,7特徴的な実験室の特徴は、低色素性赤血球、増加した赤血球分布幅と実質鉄過負荷の証拠と小球性貧血である：XLSAの決定的な診断のために、しかし、ALAS2変異の同定が必要である。 XLSAの管理には、貧血の治療だけでなく、鉄過負荷の予防と治療、追加のリスクのある個人を特定するための家族研究、および遺伝カウンセリングも含1XLSAのほとんどの患者はピリドキシンに、ある程度、敏感であり、鉄の積み過ぎの主題は安全にピリドキシンの補足の下で穏やかなphlebotomyプログラムを経

他の遺伝性形態の側芽球性貧血に罹患した患者は、ピリドキシンに反応せず、これらの常染色体劣性障害の分子基盤は最近明らかにされている。 Camaschella et al.8は、鉄キレート療法によって貧血が部分的に逆転したリングsideroblastsと鉄過負荷を持つ中年貧血患者を研究しました。 この患者の表現型はshirazゼブラフィッシュ、GLRX5遺伝子を包含する大きな欠失に起因する変異体のそれに似ていた。実際、ＧＬＲＸ５の配列決定は、患者がこの遺伝子のホモ接合変異を有していることを示した。 GLRX5欠乏症は、特にヘム生合成を阻害し、ヒト赤芽球における細胞質鉄を枯渇させることによってsideroblastic貧血を引き起こす。10

表1。先天性および後天性側芽球性貧血の分類。p>

二年前、ガーンジーら。11は、先天性sideroblastic貧血の影響を受けた子供が一人ずつ、三つのカナダの家族を研究しました。 利用可能なデータは、Xリンク劣性遺伝と矛盾していたが、家族は可能な遺伝的創始者の効果と一致し、ローカル亜集団分離から派生した。 これらの家族に属する個人で行われた一塩基多型ベースのゲノムワイドスキャンは、常染色体劣性ピリドキシン難治性sideroblastic貧血のこのタイプの原因となる変異遺伝子としてSLC25A38の同定につながった。ALAS2変異のない家族性または散発性先天性sideroblastic貧血を有する追加の被験者に関する11の研究は、複数の追加のバイアレリックSLC25A38変異を示した。 SLC25A38は、真核生物におけるヘムの生合成のために重要である赤血球特異的ミトコンドリアキャリアタンパク質をコードしています。

図2。リングsideroblastsと難治性貧血の患者からの代表的な末梢血および骨髄塗抹標本。 （A）。 末梢血塗抹標本は、大細胞の集団および低色素性小細胞の集団を有する二形赤血球を示す。 1,000円 （Ｂ）巨赤芽球様の特徴を有する顕著な赤血球過形成を示す骨髄塗抹標本。 まれな顆粒球細胞は正常に見える。 右上、不完全なヘモグロビン化を伴う後期赤芽球;右下、空胞化細胞質を有する早期赤芽球およびPappenheimer体を有する後期赤芽球。 1,000円 (C)いくつかのリングsideroblastsを示すPerls’反応によって染色された骨髄塗抹標本。 1,250円 （D）骨髄塗抹標本。 ミトコンドリアのフェリチンは、核の周囲の顆粒中に検出されます。 免疫アルカリンホスファターゼ反応、MGG x1250。

遺伝性サイド芽球性貧血の新規原因として変異SLC25A38の同定に続いて、Bergmann et al.12系統的にALAS2、SLC25A38、PUS1、GLRX5、およびABCB7変異を探して、先天性sideroblastic貧血を持つ60以前に報告されていない患者のコホートを分析しました。 7はALAS2変異を持っていたし、一つは、新規ホモ接合null PUS1変異を持っていたが、十二発端者は、SLC25A38で二対立遺伝子変異を持っていました。

ジャーナルのこの問題では、Kannengiesser et al。13ALAS2変異を有していなかった先天性sideroblastic貧血を有する24人の患者の研究に関する報告書。 いくつかの異なる祖先の起源のイレブン患者はSLC25A38変異を運んだ：9患者はホモ接合体であり、2は化合物ヘテロ接合体であった。 すべての患者は、人生の最初の数年以内に必然的に規則的になった輸血を必要とした。 貧血を完全に矯正した同種幹細胞移植を行った。 SLC25A38変異に関連する先天性sideroblastic貧血の臨床経過は、サラセミアの主要なものと非常に類似しているので、保存的治療には、定期的な赤血球輸血および鉄 しかし，主要なサラセミアと同様に，同種幹細胞移植は現在のところ唯一の治癒療法であり，したがって，この先天性側芽球性貧血を有する若年患者に対して考慮すべきである。

リングsideroblastsと難治性貧血

後天性形態、すなわちリングsideroblasts（RARS）とマークされた血小板増加症（RARS-T）とその変異体と難治性貧血のための先天性sideroblastic貧血の

RARSは、単離された貧血、赤血球異形成のみ、5％未満の芽球、および骨髄中の15％以上のリングsideroblastsを特徴とする骨髄異形成症候群である。

RARSは、骨髄中の単離された貧血、赤血球異形成のみ、5％未満の芽球、および14RARSの自然史は通常長年にわたり安定しているが、患者の割合で白血病の芽球の後の出現の有無にかかわらず骨髄の失敗の段階に、先行しているかもしれない赤血球増殖および非効果的な赤血球生成の最初の段階によって特徴付けられます。15,16この症候群の患者の大多数は細胞遺伝学的異常を有さないので、RARSのクローン性が疑問視されている。 しかし、女性患者で行われたX染色体不活性化パターンのいくつかの研究は、RARSが骨髄およびリンパ分化の可能性を有する多能性造血幹細胞のクローン増殖に由来することを示唆している。17

残念ながら、候補遺伝子のどれも、すなわち先天性sideroblastic貧血の異なるタイプで変異した遺伝子は、RARSで変異することが見出されていません。 特に、ａｌａｓ２、ＡＢＣ Ｂ７、ａｂｃ Ｂ８、ＡＢＣ Ｂ９、ＡＢＣ Ｂ１ ０、ＡＢＣ Ｂ１ １、ＡＢＣ Ｂ１ ２、ＡＢＣ Ｂ１ ３、ＡＢＣ Ｂ１ ４、ＡＢＣ Ｂ１ ５、ＡＢＣ Ｂ１ ６、ＡＢＣ Ｂ１ ７、ＡＢＣ Ｂ１ ８、ＡＢＣ Ｂ１ ９、ＡＢＣ Ｂ２ ０、ＡＢＣ Ｂ２ １、ＡＢＣ Ｂ２ ２、ＡＢＣ Ｂ２ ３、ＡＢＣ Ｂ２ ４、ＡＢＣ Ｂ２ ５、ＡＢＣ Ｂ２ ６、ＡＢＣ Ｂ２ ７、ＡＢＣ Ｂ２ ８、ＡＢＣ Ｂ２ ９、ＡＢＣさらに、ＲＡＲＳは、ＦＴＭＴ遺伝子によってコードされる、ミトコンドリアのフェリチンの過剰発現によって特徴付けられる（図２Ｄ）。3,20-22

RARS-Tは、リングsideroblastsおよび顕著な血小板増加症を伴う貧血を特徴とする骨髄異形成/骨髄増殖性新生物である。23私たちの最近の研究は、RARS-Tは確かに分子レベルおよび臨床レベルで骨髄異形成および骨髄増殖性の両方の特徴を有する骨髄新生物であり、JAK2、MPL、ま24

したがって、入手可能な証拠は、RARSおよびRARS-Tのクローン造血が、ヘム合成およびミトコンドリア鉄処理のいくつかの遺伝子の異常発現に関連していることを示唆している。 これらの異常に責任がある場合もある体細胞の突然変異を識別することはこの分野の現在の挑戦を表します。

結論

先天性サイド芽球性貧血の最も一般的な二つの形態、すなわち ALAS2変異によるX結合型およびSLC25A38変異による常染色体劣性型は、同様の血液学的画像を有するが、完全に異なる臨床経過を有する。 全体として、XLSAは貧血症の相当な改善のpyridoxineに一般に答える温和な無秩序です;鉄の積み過ぎの防止そして処置はまた重要、phlebotomyによって一般に達成するこ 対照的に、slc25A38変異による先天性常染色体劣性先天性sideroblastic貧血は、ピリドキシンに応答せず、サラセミアの主要なものと非常に類似した臨床経過を有する重篤な疾患である：同種幹細胞移植は、したがって、この疾患を有する若年患者において考慮されるべきである。

Footnotes

  • Mario Cazzolaは、パヴィア大学医学部の血液学の教授であり、イタリアのパヴィア、FONDAZIONE IRCCS Policlinico San Matteoの血液学部門の責任者です。 骨髄異形成症候群および骨髄増殖性新生物に関する彼の研究は、AIRC（Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro）、Fondazione CariploおよびRegione Lombardia、ミラノ、イタリアによって支持されている。 Rosangela InvernizziはPavia医科大学、Pavia、イタリアの内科の准教授である。
  • （808ページの関連元の記事）
  • ICMJEを使用して著者が提供する財務およびその他の開示（www.icmje.org）競合する利益の開示のための統一された形式は、この論文の全文で利用可能ですwww.haematologica.org…..
  1. 臨床血液学。 Mosby Elsevier:Philadelphia;2005. Google Scholar
  2. Mufti GJ,Bennett JM,Goasguen J,Bain BJ,Baumann I,Brunning r.骨髄異形成症候群の診断と分類:骨髄異形成症候群の形態に関する国際ワーキンググループ(IWGM-MDS)骨髄芽球とリングsideroblastsの定義と列挙のためのコンセンサス提案。 ヘマトロギカ 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.13405google Scholar
  3. Cazzola M,Invernizzi R,Bergamaschi G,Levi S,Corsi B,Travaglino E. Sideroblastic貧血の患者からの赤血球細胞のMitochondrial ferritinの表現。 血だ 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2002-07-2006google Scholar
  4. Cotter PD,May A,Li L,Al-Sabah AI,Fitzsimons EJ,Cazzola M.xリンク側芽球性貧血を引き起こす赤血球特異的5-アミノレブリン酸シンターゼ（ALAS2）遺伝子における四つの新しい変異：静脈切開 血だ 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle学者
  5. Cazzola M、May A、Bergamaschi G、Cerani P、Ferrillo S、Bishop DF。 新規ALAS2変異を有する2人の兄弟のいずれかにおけるXリンク側芽球性貧血の表現型発現が存在しない。 血だ 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2002-03-0685google Scholar
  6. Cotter PD,May A,Fitzsimons EJ,Houston T,Woodcock BE,al-Sabah AI. 後期発症Xリンクsideroblastic貧血。 最初に後天性難治性貧血と環状sideroblastsと診断された二つのピリドキシン応答患者における赤血球デルタ-アミノレブリン酸シンターゼ（ALAS2）遺伝子のミスセン J-クリニーク-インベストメント。 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle学者
  7. Cazzola M,May A,Bergamaschi G,Cerani P,Rosti V,Bishop DF. キャリア女性における後期発症Xリンクsideroblastic貧血の素因としての家族性歪んだX染色体不活性化。 血だ 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle学者
  8. Camaschella C,Campanella A,De Falco L,Boschetto L,Merlini R,Silvestri L. ゼブラフィッシュshirazの人間の対応はsideroblastic様小球性貧血と鉄の過負荷を示しています。 血だ 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2007-02-072520google Scholar
  9. Wingert RA,Galloway JL,Barut B,Foott H,Fraenkel P,Axe JL. グルタレドキシン5の欠乏は、脊椎動物のヘム合成にFe-Sクラスターが必要であることを明らかにする。 自然。 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org/10.1038/nature03887google Scholar
  10. Ye H,Jeong SY,Ghosh MC,Kovtunovych G,Silvestri L,Orillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
  11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359google Scholar
  12. Bergmann AK,Campagna DR,McLoughlin EM,Agarwal S,Fleming MD,Bottomley SS. 先天性サイド芽球性貧血の系統的分子遺伝学的解析：遺伝的異質性の証拠と新規変異の同定。 小児科の血液癌。 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.22244google Scholar
  13. Kannengiesser C,Sanchez M,Sweeney M,Hetet G,Kerr B,Moran E.Missense SLC25A38バリエーションは、常染色体劣性遺伝性sideroblastic貧血において重要な役割を果たしています。 ヘマトロギカ 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps://doi.org/10.3324/2010.039164Google Scholar
  14. WHO造血およびリンパ組織の腫瘍の分類。 Iarc:リヨン;2008. Google Scholar
  15. Cazzola M、Barosi G、Gobbi PG、Invernizzi R、Riccardi A、Ascari E.特発性難治性sideroblastic貧血の自然史。 血だ 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle学者
  16. Malcovati L、Porta MG、Pascutto C、Invernizzi R、Boni M、Travaglino E.who基準に従って分類された骨髄異形成症候群における予後因子および平均余命：臨床的意思決定の基礎。 Jクリン-オンコール 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.7038Google Scholar
  17. Malcovati L,Brisci A,Gallú A,Bruno F,Travaglino E,Pellagatti A.Tet2の変異解析は、リングsideroblastsと難治性貧血のクローン性を明らかにする。 血だ 2010;116(21):776a.Google Scholar
  18. Pellagatti A,Cazzola M,Giagounidis AA,Malcovati L,Porta MG,Killick S.骨髄異形成症候群におけるCD34+細胞の遺伝子発現プロファイル：インターフェロン刺激遺伝子の関与およびFABサブタイプおよび核型への相関。 血だ 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps://doi.org/10.1182/血-2005-12-4769google Scholar
  19. Boultwood J、Pellagatti A、Nikpour M、Pushkaran B、Fidler C、Cattan H.リングsideroblastsと難治性貧血における鉄トランスポーター ABCB7の役割。 プロスワン 2008年3月(4):e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0001970google Scholar
  20. Tehranchi R,Invernizzi R,Grandien A,Zhivotovsky B,Fadeel B,Forsblom AM. 異常なミトコンドリア鉄分布と成熟停止は、低リスク骨髄異形成症候群における早期赤血球前駆体を特徴付ける。 血だ 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps://doi.org/10.1182/血-2004-12-4649google Scholar
  21. Della Porta MG,Malcovati L,Invernizzi R,Travaglino E,Pascutto C,Maffioli M.骨髄異形成症候群患者における赤血球異形成のフローサイトメトリー評価。 白血病だ 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038/sj.leu.2404142google Scholar
  22. Nikpour M,Pellagatti A,Liu A,Karimi M,Malcovati L,Gogvadze V.ring sideroblasts(RARS)を伴う難治性貧血からの赤芽球の遺伝子発現プロファイリングおよびG-CSFの効果。 Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle学者
  23. 造血およびリンパ組織の腫瘍のWHO分類。 Iarc:リヨン;2008. Google Scholar
  24. Malcovati L、Della Porta MG、Pietra D、Boveri E、Pellagatti A、Galli A.顕著な血小板増加症に関連する環状側芽細胞を有する難治性貧血の分子的および臨床的特徴。 血だ 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2009-05-222331google Scholar

admin

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。