leden van de Bcl-2-eiwitfamilie onderscheiden zich door de aanwezigheid van maximaal vier verschillende Bcl–2-homologiedomeinen (aangeduid als BH1-4).6 over het algemeen zijn degenen die alle vier domeinen bevatten (BCL-2, BCL-xL en MCL-1) antiapoptotisch, terwijl degenen die minder bevatten proapoptotisch zijn (figuur 2). De proapoptotische groep kan verder worden verdeeld in twee groepen, multidomains of BH123 leden zoals BAX en BAK, en BH3-alleen eiwitten, met inbegrip van BID, BIM en PUMA, onder anderen. De multidomain proapoptotische Bcl-2-eiwitten, BAX en BAK, worden constitutief uitgedrukt en induceren alleen MOMP na apoptotische stimuli, wat suggereert dat ze inactief zijn in nietapoptotische cellen.7, 8 de activering door bepaalde BH3 – enige proteã NEN wordt vereist voor BAX of BAK om stabiel in OMM te oligomeriseren en in te voegen, een belangrijke voorwaarde voor MOMP( in tegenstelling tot cytosolic BAX, BAK is constitutief mitochondrial; maar net als BAX, inserts in het membraan alleen bij activering). Korsmeyer en collega ‘ s toonden aan dat cellen van muizen die zowel bax als bak missen resistent zijn tegen een brede waaier van proapoptotische beledigingen die het belang van deze proteã nen in de mitochondrial weg onderstrepen.Dit wordt ook benadrukt door recente studies in BAX/bak double-knockout cellen met een tekort aan groeifactoren, waar de overleving wordt gehandhaafd door uitgesproken autofagie als gevolg van de afwezigheid van MOMP.10 Dit suggereert dat wanneer permeabilisatie wordt geremd, cellen reageren door het handhaven van een minimaal niveau van overleving te worden gered in het geval van groeifactor of nutriënten re-additie. Aldus, bij afwezigheid van multidomains, en daarom MOMP, moet het standaard cellulaire programma levensvatbaarheid ondersteunen.
De Bcl-2-familie van eiwitten. De Bcl-2 familie van eiwitten is verdeeld in antiapoptotische en proapoptotische leden. De antiapoptotische leden omvatten BCL-2, BCL-xL, A1, MCL-1 en BCL-w en bevatten vier Bcl-2 homologiedomeinen (aangeduid als BH1–4). De proapoptotische multidomains (BAX, BAK en BOK) bevatten BH1–3 domeinen. De BH3-only proteã nen zijn structureel divers en bevatten slechts één behouden domein, de BH3. De alpha-helices van elke proteã ne worden aangewezen en de gebieden binnen elk BH-domein worden geïllustreerd door vette lijnen onder elke proteã ne. Het hydrofobe carboxyl-terminale transmembraandomein (TM) van elk eiwit is gebaseerd op in silico-voorspellingen en/of structurele gegevens en is niet noodzakelijk aanwezig in elk lid
om de dood te induceren, moeten proapoptotische multidomein-eiwitten worden geactiveerd door de alleen BH3-eiwitten (figuur 3a). Een hypothese is onlangs naar voren gekomen dat leden van de BH3 – enige familie van eiwitten in twee afzonderlijke groepen kunnen worden verdeeld: “directe activatoren” die BAX of BAK direct activeren (figuur 3b), en “de-onderdrukkers” (of “sensibilisatoren”) die het mogelijk maken BAX of BAK te activeren door de anti -apoptotische eiwitten zoals BCL-xL of MCL-1 te isoleren en vervolgens eerder geïnhibeerde directe activatoren vrij te geven (figuur 3c).7, 11 bewijs suggereert dat de BH3-enige eiwitten, BID en BIM, handelen door te associëren met BAX en BAK, maar dit lijkt voorbijgaand te zijn omdat het niet detecteerbaar is in de afwezigheid van detergent. Nochtans, remmen de antiapoptotische proteã nen, BCL-2, MCL-1 en BCL-xL, deze interactie door aan bod en BIM te binden. De andere leden van de BH3-only familie (bijvoorbeeld Noxa, BMF, HRK, BAD en BIK) zijn niet in staat om direct BAX en BAK te activeren, maar kunnen zich in verschillende mate binden aan BCL-xL, Bcl-2 en/of MCL-1. Het direct activator / de-repressor model suggereert dat de laatste eiwitten BID en BIM vrijgeven van hun antiapoptotische partners waardoor activering van BAX en BAK op een indirecte manier mogelijk is. Nochtans, is een andere interpretatie van deze resultaten dat de BH3-slechts proteã nen functie om antiapoptotic Bcl-2 familieleden tegen te werken, eerder dan BAX of BAK in dienst te nemen.12 Dit begrip verklaart waarom combinaties van de BH3-alleen eiwitten nodig zijn om celdood te induceren, aangezien elk van hen selectiviteit toont in bindende prosurvival targets. Het is belangrijk op te merken dat de meerderheid van de alleen BH3-eiwitliteratuur is gebaseerd op gegevens die zijn afgeleid door alleen het BH3-peptide van het overeenkomstige eiwit te gebruiken en niet op een volledig biologisch relevant eiwit. Vergelijkbaar met een BH3-alleen eiwit, kan p53 functioneren om direct Bax te activeren, terwijl het ook is beschreven om te binden aan BCL-xL en BCL-2 vergelijkbaar met een de-repressor BH3-alleen eiwit.13, 14, 15 belangrijk, aangezien slechts drie direct-activatorproteã nen zijn beschreven (BID, BIM en p53), kunnen andere proteã nen ook deze functie(s) hebben.
twee mechanismen van proapoptotische multidomain-activering door BH3-alleen-eiwitten. (a) centraal in MOMP is de activering en oligomerisatie van BAX of BAK. Deze proteã nen, eenmaal geactiveerd door een BH3-enige proteã ne, zijn wat poriën in OMM creëren die de versie van intramembrane proteã nen aan cytosol toelaten. (b) de directe activator BH3-enige proteã nen, bijvoorbeeld, BIM en BID, kunnen de oligomerization en activering van BAX of BAK in de afwezigheid van andere proteã nen veroorzaken. Door een voorbijgaande interactie met BAX of BAK, veroorzaken de directe activator BH3-only proteã nen (BID wordt getoond in dit voorbeeld), of peptides uit het BH3-gebied worden afgeleid, MOMP en cytochrome c versie. (c) een subgroep van alleen BH3-eiwitten, de de-onderdrukkers, kan de activering van BAX of BAK alleen niet induceren. In dit scenario wordt een direct activator BH3-only eiwit afgezonderd door een antiapoptotisch Bcl-2 eiwit. Na stress wordt een de-repressor BH3-only eiwit geïnduceerd, hetzij door transcriptionele upregulatie of post-translationele modificatie, en dit eiwit bindt dan aan een antiapoptotisch Bcl-2 eiwit dat de afgifte van een afgezonderde, direct activator BH3-only eiwit bevordert. In dit voorbeeld wordt BIM afgezonderd door BCL-xL en de inductie van BAD zorgt ervoor dat BIM vrijkomt om MOMP
Er lijkt dus een reeks checks and balances te zijn in het cytosol, waar voor activering van proapoptotische multidomain-eiwitten niet alleen een direct activator nodig is, maar ook onderdrukking van het antiapoptotische eiwit.Bcl-2 familieleden door extra BH3-alleen eiwitten (misschien ook door transcriptionele downregulatie of verbeterde EIWITDEGRADATIE). Dus, wat is de verbintenis stap die, eenmaal genomen, zal resulteren in MOMP? Is het de activering van BAX / BAK of de inductie van de BH3-alleen-eiwitfunctie? De alleen BH3-eiwitten worden geactiveerd als reactie op verschillende stimuli die specifiek zijn voor elk lid van de familie, en daarom dienen hun regulatoren als primaire ‘sensoren’ voor cellulaire stress. Tweemaal daags wordt geactiveerd bij splitsing door caspase-8, granzyme B en zwakker door caspase-2 en -3 en wordt geactiveerd als reactie op respectievelijk stimulatie van de doodreceptor, cytotoxische T-lymfocytendoding en hitteschok.16, 17, 18, 19, 20, 21 BIM, anderzijds, wordt gehouden inactief in de cel door aan dynein lichte keten-1 (DLC1) te binden en kan multidomains op versie van het cytoskeleton slechts activeren.22 andere BH3 – slechts proteã nen zoals slecht worden geactiveerd door dephosphorylation, terwijl PUMA en Noxa transcriptionally upregulated door p53 en andere proapoptotic stimuli zijn.In aanwezigheid van antiapoptotische Bcl-2-eiwitten wordt de activering van een direct activator-alleen-BH3-eiwit over het algemeen niet voldoende geacht om MOMP te induceren, aangezien het wordt afgezonderd door antiapoptotische eiwitten, en daarom is ook een of meer van de de-repressor-alleen-BH3-eiwitten nodig. Het is daarom waarschijnlijk dat dezelfde stimuli die BID of BIM activeren ook collateral de-repressor BH3-only proteïnen activeren. Bijvoorbeeld, bindt BMF ook aan myosin motorcomplexen (DLC2) en kan zo gelijkaardige cytoskeletal veranderingen als BIM ontdekken.Echter, activering van BH3-alleen eiwitten is waarschijnlijk niet voldoende om ervoor te zorgen dat elke cel MOMP zal initiëren. Dit is zeker het geval bij veel vormen van kanker bij de mens, waar BCL-2 overexpressie heeft die resistentie tegen chemotherapie oplevert.26 Het is waarschijnlijk dat meerdere signaalcascades nodig zijn voor het initiëren van MOMP, misschien door de gecombineerde inspanningen van transcriptionele regulatie en complexe post-translationele modificatie (splitsing, fosforylering, enz.). Gezien de complexiteit en onomkeerbaarheid van MOMP, stellen we voor dat een ongebreidelde activering van BAX of BAK de ultieme inzet is voor celdood.
MOMP: (hoe) zijn mitochondriën echt betrokken?
per definitie komt MOMP voor in de OMM, maar dit geeft ons geen uitleg over hoe het gebeurt. Er zijn verschillende manieren waarop mitochondria hun eigen permeabilization kunnen regelen en deze afkomstig zijn van of de IMM of OMM.
het binnenste membraan
het binnenste membraan kan MOMP veroorzaken of controleren door betrokkenheid van de mitochondriale permeability transition (MPT) pore.27 de MPT-porie is een complex samengesteld uit verscheidene verschillende proteã nen met inbegrip van vdac (voltage-dependent anion channel), mier en cyclophilin D (cypD), die IMMs en OMMs overspannen waar de mier op het binnenmembraan is en VDAC op het buitenmembraan is (Figuur 4a). Het openen van deze porie staat voor een instroom van ionen en andere kleine molecules in de mitochondrial matrijs toe veroorzakend zwelling van de matrijs, veroorzakend breuk van OMM en zo MOMP. De MPT-porie is betrokken als zijnde verantwoordelijk voor MOMP in bepaalde scenario ‘ s met inbegrip van voorwaarden van er-spanning of ROS. Men heeft voorgesteld dat tijdens er spanning-veroorzaakte apoptosis, Ca2 + wordt vrijgegeven van ER en door mitochondria wordt opgenomen resulterend in cytochroom c versie en apoptosis. Ca2 + – geïnduceerde cytochroom C-afgifte uit mitochondriën bleek voor te komen in de afwezigheid van BAX en BAK (hoewel BAX en BAK kunnen functioneren om Ca2+ – afgifte uit ER te controleren) wat suggereert dat MPT-poriën betrokken zijn.In fysiologische omstandigheden is de hoeveelheid calcium die uit de ER vrijkomt echter niet voldoende om MPT in mitochondriën te induceren, wat leidt tot de veronderstelling dat Ca2+-geïnduceerde mPT optreedt in mitochondriën die proximaal zijn aan de ER. Zo ja, dan MOMP mag alleen optreden in deze instellingen in een kleine subset van mitochondriën, een voorspelling die niet wordt ondersteund door directe waarnemingen van cytochroom C release29, 30 (ongepubliceerde waarnemingen).
(a) schematische weergave van het MPT-poriemodel. De hypothetische MPT-porie bestaat uit VDAC, mier en een aantal andere proteã nen. Het openen van de porie staat voor een instroom van water en ionen in de matrijs toe die zwelling en breuk van OMM veroorzaken en hoogstwaarschijnlijk resulteert in necrose. Diverse proteã nen zijn voorgesteld om MPT met inbegrip van hexokinase (HK) en PBR te regelen. (b) andere proteã nen zijn voorgesteld om MOMP te regelen, specifiek de vorming van de Bax (of BAK) porie met inbegrip van VDAC2 en proteã nen die mitochondrial splijting en fusie regelen. Verder kunnen mitochondriale componenten onafhankelijk MOMP induceren, waaronder ROS geproduceerd door de elektronentransportketen, wat kan leiden tot het openen van de MPT-porie, maar ook apoptose kunnen induceren door activering van BH3-alleen-eiwitten in het cytoplasma
onlangs heeft een aantal genetische modellen het belang van mPT als algemene inductor van MOMP in twijfel getrokken. De mier schijnt overbodig te zijn aangezien muizen die mier missen nog mPT kunnen ondergaan, terwijl de cellen die cypD (daarom geen MPT hebben) missen geen verschil in Ca2+-veroorzaakte of een verscheidenheid van andere vormen van apoptosis toonden, hoewel Ca2+-veroorzaakte necrose gebrekkig was.31, 32, 33 deze resultaten van de ppif KO muizen (het gen dat codeert voor cypD) suggereren dat mPT mogelijk niet nodig is tijdens apoptose (in de meeste gevallen tenminste) en optreedt tijdens ischemie en ROS-geïnduceerde necrose; echter, de rol en het mechanisme van de dood blijft onbekend.31 bovendien, aangezien mPT zeer temperatuurgevoelig is, pleit de gecoördineerde versie van cytochroom c bij verschillende temperaturen tegen elke vorm van MPT-kettingreactie.5, 29 samen genomen, suggereren deze gegevens dat de MPT-porie, hoewel belangrijk voor necrotische dood, misschien niet nodig is voor MOMP die optreedt tijdens mitochondriale apoptose (figuur 4a).
het binnenste membraan kan als alternatief MOMP controleren door OXFOS (oxidatieve fosforylering) te reguleren, die op zijn beurt het mitochondriale transmembraanpotentieel reguleert (Δψm).34 het behoud van Δψm is vereist voor een verscheidenheid van mitochondriale functies met inbegrip van eiwitimport, ATP productie en regulering van metabolite transport. Het begin van MOMP wordt vaak geassocieerd met een verlies van Δψm, maar veroorzaakt dit verlies van Δψm MOMP of komt het als gevolg van MOMP voor? De verstoring van Δψm veroorzaakt door onvolledige vermindering van moleculaire zuurstof tijdens OXPHOS leidt tot Ros generatie die MOMP teweegbrengt, maar dit kan via een interactie van ROS met nog niet geà dentificeerde cytosolic sensoren voorkomen. ROS dat wordt gegenereerd tijdens apoptose wordt vaak veroorzaakt door caspase-afhankelijke splitsing van een subeenheid van complex I van de respiratoire keten en kan dus een bijproduct van MOMP zijn in plaats van causatief.34, 35 anders, is er geen dwingend bewijs dat het verlies van Δψm MOMP direct veroorzaakt, en OXPHOS kan duidelijk na MOMP aangezien, bij afwezigheid van caspaseactivering, niet alleen Δψm kan worden geregenereerd, maar de cellen ook ATP-productie kunnen handhaven.34, 35, 36
het buitenmembraan
overtuigend bewijs dat het binnenmembraan (en inderdaad de matrix) niet nodig is voor MOMP en dat MOMP alleen de OMM vereist, is geleverd door Kuwana et al.8 gebruikend een reductionistische benadering om de vereisten voor MOMP te ontleden, toonden zij aan dat unilamellar blaasjes die van de lipiden worden samengesteld huidig in het mitochondrial membraan hun inhoud in aanwezigheid van geactiveerde BAX vrijgeven. Het gebruik van gedefinieerde liposomen en recombinante Bcl-2-familieproteïnen kan hier ‘vereenvoudigde’ mitochondriën vertegenwoordigen, wat suggereert dat cardiolipine, een lipide dat specifiek is voor mitochondriale membranen, de enige mitochondriale vereiste is voor de afgifte van intermembrane ruimteproteïnen. Aangezien geen andere proteã nen worden vereist om de liposome inhoud vrij te geven, verkiezen deze observaties een mechanisme van MOMP waar geactiveerde BAX (en/of BAK) een porie in het lipidemembraan vormt om versie van cytochrome c toe te staan. Nochtans, kan dit vereenvoudigde liposome systeem niet nauwkeurig de ingewikkeldheid van het permeabilisatieproces weerspiegelen aangezien het in inheemse OMM voorkomt en bepaalde stimuli kunnen OMM proteã nen vereisen om voor de vorming van de Bax/lipideporie toe te staan. Bij afwezigheid van detergent vereist BAX membranen (cardiolipine-bevattende liposomen of mitochondriën) om te oligomeriseren en te activeren, en het bewijs suggereert dat BCL-xL BAX alleen zal remmen in de aanwezigheid van soortgelijke lipide membranen.8 het belang van cardiolipine in dit proces is echter ook controversieel. In gist lijkt cardiolipine niet nodig te zijn voor Bax-geïnduceerde dood.Bovendien is de aanwezigheid of exacte hoeveelheid cardiolipine in het OMM niet bekend en kan het in het beste geval in zeer lage concentraties aanwezig zijn. Immunogold kleuring experimenten suggereren dat cardiolipine in de buitenste membraan is geconcentreerd op de contactpunten tussen de IMM en OMM waar BAX/BID worden voorgesteld om te binden, en misschien de lokale concentratie van cardiolipine op deze plaatsen kan voldoende hoog zijn om binding van deze eiwitten mogelijk te maken.38, 39 alternatief, kunnen er OMM proteã nen zijn die cardiolipin concentreren, toestaand voor de toevoeging van geactiveerde BAX en/of BAK in OMM om MOMP te bemiddelen.
Er zijn nog twee niveaus van potentiële Regulatie die bestaan in de fysiologische context van een intact OMM (figuur 4b). Ten eerste, kunnen de proteã nen verbonden aan OMM, naast Bcl-2 familieleden MOMP direct regelen; en ten tweede, misschien extra proteã nen verbonden aan OMM, ook naast Bcl-2 familieleden, deelnemen aan MOMP maar regelen het proces niet. Bijvoorbeeld, hebben veel proteã nen die zijn beschreven om de MPT-porie te regelen ook vorderingen om bovendien in MOMP deel te nemen. Dit is waar een subtiel verschil, en misschien, over het hoofd gezien aspect van MOMP ontstaat. Hoewel er talrijke proteã nen in OMM zijn, worden de meesten van deze niet vereist voor BAX of BAK om mitochondria permeabilize. Buitenmembraan blaasjes bereid uit mitochondria permeabilize op behandeling met tbid gelijkaardig aan intacte mitochondria; dit moet onafhankelijk zijn van MPT porie functie aangezien deze verstoken zijn van mitochondriale binnenste membraanbestanddelen.8 nog, worden verscheidene proteã nen bij OMM gespeculeerd om Bax of BAK-bemiddelde permeabilization wegens een gedemonstreerde vereniging met de laatste proteã nen te regelen. Bijvoorbeeld, zijn Bcl-2, BCL-xL, BAK en BAX allen getoond om VDAC te binden, hoewel men zou moeten opmerken dat aangezien VDAC de overvloedigste proteã ne van OMM is, de band niet fysiologische kan zijn.40, 41, 42, 43 meer specifiek, stelden Korsmeyer en collega ‘ s voor dat VDAC2 BAK-activering inhibeert door BAK als monomeer in OMM te handhaven (figuur 4b).44 terwijl dit het geval kan zijn, kan VDAC2 niet de beslissing maken om BAK te activeren of te inactiveren aangezien in dit scenario het een cytosolic signaalreactie op cellulaire spanning is, hoogstwaarschijnlijk een BH3-enige proteã ne, die de vdac2–BAK vereniging verstoort.44
evenzo is gesuggereerd dat de perifere benzodiazepinereceptor (PBR) MOMP blokkeert.45, 46 Deze integrale membraanproteã ne werkt functioneel in wisselwerking met de MPT-porie en is een voorgestelde inhibitor van MOMP. Toch veranderen de vereisten voor celdood nog steeds niet, zowel cellulaire stress als BH3-alleen eiwitten zijn nodig, omdat eenvoudige farmacologische remming of verstoring van PBR-activiteit niet voldoende is voor de mitochondriën om een proapoptotisch signaal uit te zenden; en het gebruik van remmers kan zeker niet de fysiologische functies van deze eiwitten weerspiegelen.46 dergelijke proteã nen (b. v., VDAC1 / 2 en PBR) kunnen met talrijke proteã NEN Bcl-2 associëren, maar het signaal voor MOMP kan niet van binnen mitochondria afkomstig zijn; de cel moet een proapoptotische boodschap genereren die doorvoert (stress → cellulaire detectie → cellulaire respons → activering van BH3-alleen eiwitten → BAX / BAK activering → MOMP) naar het mitochondriale oppervlak om deze interacties te reguleren.
een beschrijving van een dergelijke “feedforward” – situatie houdt rekening met de rol van AKT en hexokinase I/II bij de preventie van de afgifte van cytochroom c in bepaalde overlevingsroutes. De activiteit van AKT schijnt te worden vereist om de vereisten voor glucoseopname, en het daaropvolgende metabolite vervoer over zowel IMM als OMM in evenwicht te brengen door de uitdrukking en de lokalisatie van hexokinase op OMM direct te regelen.Interessant is dat de activiteit van AKT de massa van hexokinase op het oppervlak van mitochondriën verhoogde, waarvan is aangetoond dat deze de activiteit van het VDAC-kanaal dramatisch beïnvloedt.Wanneer cellen werden behandeld met middelen die de hexokinase–mitochondriënassociatie verstoorden, trad een versnelde afgifte van cytochroom c alleen op na extra proapoptotische stress.Verder is een vermindering van Bax-translocatie gemeld tijdens gevallen van gedwongen hexokinase–mitochondriale associatie tijdens stress.Samen geeft dit aan dat de eenvoudige verwijdering van hexokinase uit het OMM niet voldoende is om MOMP te induceren, aangezien de cellen cytochroom c nog steeds niet afgeven bij afwezigheid van stress, en dat het signaal om BAX aan het OMM te werven buiten de mitochondriën moet ontstaan, ongeacht de deelname aan hexokinase.
een andere belangrijke klasse van proteã nen die in OMM verblijven is verantwoordelijk voor mitochondrial dynamics: de fusie-en splijtingseiwitten (figuur 4b). Mitochondriale dynamica zijn vereist voor het distribueren van mitochondriën naar dochtercellen na mitose en ervoor te zorgen dat mitochondriale integriteit wordt bewaard als mitochondriale membranen verdelen en smelten.Er zijn minstens vier OMM-proteã nen die potentieel aan MOMP deelnemen, of MOMP regelen: DRP-1 (een dynamin-verwante GTPase), endophilin B1 (een lipidentransferase die voor het bepalen van membraankromming wordt vereist), Fis-1 (en integrale OMM-proteã ne) en Fzo1/Mfn1 (een grote transmembrane GTPase).50
tot nu toe is beschreven dat BAX en BAK na activering samensmelten met mitochondriale scissiefoci die minimaal bestaan uit DRP-1 en mitofusine-2, en dat BAX fysiek kan interageren met endophiline B1 in het OMM; toch blokkeren dominante negatieve vormen van DRP-1, zoals GTPase-deficiënte DRP-1K38A, de translocatie van BAX na activering door een enkel BH3-eiwit niet.51, 52, 53 Nogmaals, het signaal dat verantwoordelijk is voor het bevorderen van Bax translocatie naar de OMM wordt gegenereerd als gevolg van de specifieke cellulaire stress (d.w.z. de geactiveerde set van BH3-alleen-eiwitten). Maar, wat is het doel van BAX / BAK interactie met deze klasse van eiwitten? Doen deze eiwitten gewoon mee als ‘docking points’ voor BAX of BAK, of is er een actieve regulatie van MOMP betrokken? Na activering, moet BAX het aangewezen intracellular membraan (d.w.z., OMM) kunnen richten om de apoptotic cascade in dienst te nemen en deze proteã nen kunnen aan ‘dok’ BAX aan OMM dienen. Indien Waar, kan deze interpretatie niet worden uitgebreid tot BAK omdat het constitutief in het OMM verblijft. Toch, misschien regulators van mitochondrial dynamica (zoals DRP-1 of Fis-1) zijn geëvolueerd om deel te nemen aan MOMP door de actie van BAX en BAK naar de juiste regio van de OMM waardoor voor hun porievormende activiteit. In dit scenario, dient de voorgestelde interactie niet zelf om het cellulaire besluit te maken MOMP te veroorzaken, maar het is nog vereist. Een wederzijdse interactie is ook gemeld waar antiapoptotische Bcl-2-leden de remodellering van het mitochondriale netwerk bevorderden via een mitofusine-2-interactie die resulteerde in mitochondriale fusie en verminderde gevoeligheid voor celdood.54 In dit scenario werd aangetoond dat CED-9, Caenorhabditis elegans Bcl-2 relatief, mitochondriale clustering kon veroorzaken. Soortgelijke mitochondriale reorganisatie werd ook veroorzaakt door afgedwongen BCL-xL expressie, wat suggereert dat deze activiteit een behouden functie van de Bcl-2 familie kan zijn.
een ander potentieel aspect van dit scenario heeft betrekking op de specifieke lipidenbehoefte voor BAX (en vermoedelijk BAK) om een OMM te permeabiliseren. Zoals eerder besproken, suggereren de gegevens in vitro dat Bax cardiolipine vereist om porievormende activiteit te oligomeriseren en in dienst te nemen.8 als cardiolipine voornamelijk lokaliseert in de IMM, reguleert de fusie / splijting machines ook Bax-gemedieerde MOMP door het creëren van de juiste lipide milieu op de contact sites met DRP-1 of Fis-1? Endophilin B1, een lipidentransferase, interageert met BAX en kan dienen om IMM-lipiden opnieuw te verdelen naar contactplaatsen voor efficiënte activering van BAX (en bij uitbreiding BAK).55, 56 als deze activiteit nodig is, dan kan endophiline B1 dienen als een bonafide regulator van MOMP als zijn noodzakelijke functie kan zelf worden onderworpen aan mitochondriale dynamiek en energetica. De vraag is of regulering van endophiline B1 ooit helpt om te bepalen of en wanneer MOMP zal optreden.