De sideroblastische anemieën zijn een heterogene groep van erfelijke en verworven aandoeningen die gekarakteriseerd worden door bloedarmoede van verschillende ernst en de aanwezigheid van ring sideroblasten in het beenmerg.1

Ring sideroblasten

Ring sideroblasten zijn erytroblasten met ijzerbelaste mitochondriën gevisualiseerd door Pruisische blauwe kleuring (Perls ‘ reactie) als een perinucleaire ring van blauwkorrels (figuren 1D en 2C). De International Working Group on Morfology of Myelodysplastic Syndrome (IWGM-MDS) adviseerde om ring sideroblasten te definiëren als erytroblasten waarin ten minste vijf siderotische korrels aanwezig zijn die ten minste een derde van de omtrek van de kern bedekken.2 Ring sideroblasten worden uitsluitend gevonden in pathologische omstandigheden, en moet niet worden verward met ferritine sideroblasten, die aanwezig zijn in normaal beenmerg. Deze laatste zijn normale erytroblasten die, na Pruisische blauwe kleuring, tonen een paar blauwe korrels verspreid in het cytoplasma, vertegenwoordigen endosomen gevuld met overtollig ijzer niet gebruikt voor heem synthese (siderosomen). Terwijl het Ijzer van ferritine sideroblasten wordt opgeslagen in cytosolic ferritine, waarvan de subeenheden worden gecodeerd door de fth1 en FTL genen, wordt het Ijzer van ring sideroblasten opgeslagen in mitochondrial ferritine, gecodeerd door het FTMT gen.3 inderdaad, mitochondriaal ferritine wordt specifiek gedetecteerd in ring sideroblasten, zoals geïllustreerd in Figuur 2D.

classificatie van sideroblastische anemieën

De sideroblastische anemieën omvatten zowel erfelijke als verworven aandoeningen, en de belangrijkste aandoeningen worden gerapporteerd in Tabel 1. Representatieve perifere bloed-en beenmerguitstrijkjes van een patiënt met X-gebonden sideroblastische anemie (XLSA) en een patiënt met refractaire anemie met ring sideroblasten (RARS) worden weergegeven in respectievelijk figuur 1 en 2.

figuur 1.Representatieve perifere bloed en beenmerg uitstrijkjes van een patiënt met X-gebonden sideroblastische anemie. (A) perifeer bloeduitstrijkje met veel hypochrome en microcytische cellen. May-Grünwald-Giemsa (MGG), x1. 000. B) beenmerguitstrijkje met erytroïde Hyper plasia: erytroblasten zijn klein met abnormale condensatie van nucleair chromatine en ragged cytoplasma met slecht gedefinieerde randen. MGG, x1. 000. C) beenmerguitstrijkje met erytroblasten met een gebrekkige hemoglobinisatie (links) en erytroblasten met meerdere Pappenheimer-lichamen (rechts). MGG, x1, 250. D) beenmerguitstrijkje. De vlek van Perls toont aan dat de meeste erytroïde voorlopers ring sideroblasten zijn met ten minste vijf positieve korrels die worden verwijderd in een ring rond een derde of meer van de omtrek van de kern. x1, 250.

X-gebonden versus autosomaal recessieve congenitale sideroblastische anemieën

XLSA wordt veroorzaakt door germline mutaties in het erythroid-specifieke Ala synthase gen (ALAS2). Mannetjes met XLSA kunnen zich in de eerste twee decennia van hun leven presenteren met symptomen van bloedarmoede of later met manifestaties van bloedarmoede en/of die van parenchymale ijzerstapeling.De fenotypische expressie van XLSA is echter zeer variabel,5 en incidentele patiënten, zowel mannen als vrouwen, kunnen laat in hun leven optreden.6,7 kenmerkende laboratoriumkenmerken zijn microcytische anemie met hypochrome rode cellen, verhoogde distributiebreedte van rode bloedcellen en bewijs van parenchymale ijzerstapeling: voor een sluitende diagnose van XLSA is echter identificatie van de alas2-mutatie vereist. De behandeling van XLSA omvat niet alleen de behandeling van bloedarmoede, maar ook de preventie en behandeling van ijzerstapeling, familiestudies om bijkomende risico ‘ s te identificeren en genetische counseling.1 De meeste patiënten met XLSA reageren, tot op zekere hoogte, op pyridoxine, en patiënten met ijzerstapeling kunnen veilig milde flebotomie programma ‘ s ondergaan onder pyridoxine suppletie.

patiënten met andere erfelijke vormen van sideroblastische anemie reageren niet op pyridoxine, en de moleculaire basis van deze autosomaal recessieve stoornissen is pas onlangs verduidelijkt. Camaschella et al.8 bestudeerden een bloedarmoedepatiënt van middelbare leeftijd met ring sideroblasten en ijzerstapeling van wie de bloedarmoede gedeeltelijk werd omgekeerd door ijzerchelatietherapie. Het fenotype van deze patiënt leek op dat van de shiraz-zebravis, een mutant die het gevolg is van een grote deletie die het glrx5-gen omvat.9 in feite, het rangschikken van GLRX5 toonde aan dat de patiënt een homozygote mutatie van dit gen had. GLRX5-deficiëntie veroorzaakt sideroblastische anemie door specifiek de biosynthese van heem te schaden en cytosolisch ijzer in menselijke erytroblasten af te breken.10

Tabel 1.Classificatie van aangeboren en verworven sideroblastische anemieën.

twee jaar geleden, Guernsey et al.11 bestudeerden drie Canadese families, elk met een kind getroffen door aangeboren sideroblastische anemie. De beschikbare gegevens waren niet consistent met een X-gebonden recessieve overerving, terwijl de families afgeleid van een lokale subpopulatie isolaat, consistent met een mogelijk genetisch stichter effect. Een enkel op nucleotidepolymorfisme-gebaseerd genoom – breed aftasten uitgevoerd in individuen die tot deze families behoren leidde tot de identificatie van SLC25A38 als mutant gen verantwoordelijk voor dit type autosomaal recessieve pyridoxine-refractaire sideroblastic bloedarmoede.11 Studies met additionele proefpersonen met familiale of sporadische congenitale sideroblastische anemie zonder alas2 mutaties toonden meerdere additionele biallelische slc25a38 mutaties. SLC25A38 codeert het erytroïde specifieke mitochondriale dragereiwit, wat belangrijk is voor de biosynthese van heme in eukaryotes.

Figuur 2.Representatief perifeer bloed en beenmerg uitstrijkjes van een patiënt met refractaire bloedarmoede met ring sideroblasten. (Een). Perifeer bloeduitstrijkje met dimorfe rode cellen met een populatie macrocyten en een populatie hypochrome microcyten. MGG, x1. 000. B) beenmerguitstrijkje met een duidelijke erytroïde hyperplasie met megaloblastoïde kenmerken. De zeldzame granulocytaire cellen zien er normaal uit. Rechtsboven, een late erytroblast met defecte hemoglobinisatie; rechtsonder, een vroege erytroblast met vacuolated cytoplasma en een late erytroblast met Pappenheimer lichamen. MGG, x1. 000. C) beenmerguitstrijkje, gekleurd door de reactie van Perls, met verschillende ring sideroblasten. MGG x1, 250. D) beenmerguitstrijkje. Mitochondriale ferritine wordt gedetecteerd in korrels rond de kern. Immunoalkaline fosfatase reactie, MGG x1250.

na de identificatie van mutant SLC25A38 als een nieuwe oorzaak van overgeërfde sideroblastische anemie, Bergmann et al.12 analyseerden systematisch een cohort van 60 niet eerder gemelde patiënten met congenitale sideroblastische anemie, op zoek naar alas2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 en ABCB7 mutaties. Twaalf probands hadden biallelische mutaties in SLC25A38, terwijl 7 alas2 mutaties hadden en één een nieuwe homozygote null PUS1 mutatie had.

in dit nummer van het tijdschrift, Kannengiesser et al.Rapport over een studie bij 24 patiënten met congenitale sideroblastische anemie die geen alas2-mutaties hadden. Elf patiënten van verschillende voorouderlijke oorsprong droegen SLC25A38 mutaties: 9 patiënten waren homozygote en 2 waren samengestelde heterozygoten. Alle patiënten hadden bloedtransfusies nodig die onvermijdelijk regelmatig werden binnen de eerste levensjaren. Twee patiënten ondergingen allogene stamceltransplantatie met volledige correctie van bloedarmoede. Aangezien het klinische verloop van congenitale sideroblastische anemie geassocieerd met slc25a38-mutaties zeer vergelijkbaar is met dat van thalassemie major, omvat de conservatieve therapie regelmatige rode bloedceltransfusie en ijzerchelatie. Echter, zoals in thalassemie major, allogene stamceltransplantatie vertegenwoordigt de enige curatieve therapie op dit moment, en moet daarom worden overwogen voor jonge patiënten met deze aangeboren sideroblastische anemie.

refractaire anemie met ring sideroblasten

Wat zijn de implicaties van recente vooruitgang in ons begrip van de moleculaire basis van congenitale sideroblastische anemie voor de verworven vormen, d.w.z. refractaire anemie met ring sideroblasten (RARS) en de variant daarvan met uitgesproken trombocytose (RARS-T)?

RARS is een myelodysplastisch syndroom dat wordt gekenmerkt door geïsoleerde anemie, alleen erytroïde dysplasie, minder dan 5% blasten en 15% of meer ring sideroblasten in het beenmerg.De natuurlijke voorgeschiedenis van RARS wordt gekenmerkt door een initiële fase van erytroïde hyperplasie en ineffectieve erytropoëse, die meestal stabiel is voor vele jaren, maar in een deel van de patiënten kan worden gevolgd door een fase van beenmergfalen, met of zonder de latere opkomst van leukemische blasten.Aangezien de overgrote meerderheid van de patiënten met dit syndroom geen cytogenetische afwijkingen heeft, is de klonale aard van RARS in twijfel getrokken. Echter, een paar studies van X-chromosoom inactiveringspatronen uitgevoerd bij vrouwelijke patiënten hebben gesuggereerd dat RARS voortkomt uit de clonale proliferatie van een multipotente hematopoëtische stamcel met het potentieel voor myeloïde en lymfoïde differentiatie.17

helaas is geen van de kandidaatgenen, dat wil zeggen genen gemuteerd in de verschillende typen congenitale sideroblastische anemie, gevonden te worden gemuteerd in RARS. Van nota, hebben CD34 cellen van patiënten met RARS een bepaald genuitdrukkingsprofiel dat door upregulation van mitochondria-verwante genen wordt gekenmerkt en, in het bijzonder, genen betrokken bij heme synthese (b.v., ALAS2), 18 en verminderde uitdrukking van ABCB7, een gen dat een proteã ne codeert betrokken bij het vervoer van ijzer/zwavelclusters van mitochondria aan het cytoplasma.19 bovendien wordt RARS gekenmerkt door overexpressie van mitochondriaal ferritine (figuur 2D), gecodeerd door het FTMT-gen.3,20-22

RARS-T is een myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma dat gekarakteriseerd wordt door anemie met ring sideroblasten en uitgesproken trombocytose.Onze recente studies suggereren dat RARS-T inderdaad een myeloïde neoplasma is met zowel myelodysplastische als myeloproliferatieve kenmerken op moleculaire en klinische niveaus, en dat het zich kan ontwikkelen uit RARS door de acquisitie van somatische mutaties van JAK2, MPL of andere nog onbekende genen.Het beschikbare bewijs suggereert dus dat de klonale hematopoëse van RARS en RARS-T geassocieerd is met abnormale expressie van verschillende genen van heemsynthese en mitochondriale ijzerverwerking. Het identificeren van de somatische mutatie(s) die verantwoordelijk kan zijn voor deze afwijkingen vertegenwoordigt de huidige uitdaging op dit gebied.

conclusies

de twee meest voorkomende vormen van congenitale sideroblastische anemie, d.w.z. de X-gebonden vorm als gevolg van een alas2 mutatie en de autosomaal recessieve vorm als gevolg van slc25a38 mutaties, hebben vergelijkbare hematologische beelden maar volledig verschillende klinische kuren. Over het algemeen is XLSA een goedaardige aandoening die over het algemeen reageert op pyridoxine met aanzienlijke verbetering van bloedarmoede; preventie en behandeling van ijzerstapeling is ook belangrijk en kan over het algemeen worden bereikt door middel van flebotomie. Daarentegen is de congenitale autosomaal recessieve congenitale sideroblastische anemie als gevolg van SLC25A38 mutaties een ernstige ziekte, die niet reageert op pyridoxine en met een klinisch verloop dat sterk lijkt op dat van thalassemie major: allogene stamceltransplantatie moet daarom worden overwogen bij jonge patiënten met deze ziekte.Mario Cazzola is hoogleraar Hematologie aan de Medische Faculteit van de Universiteit van Pavia en hoofd van de afdeling Hematologie, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italië. Zijn studies over myelodysplastische syndromen en myeloproliferatieve neoplasmata worden ondersteund door AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo en Regione Lombardia, Milaan, Italië. Rosangela Invernizzi is universitair hoofddocent Interne Geneeskunde aan de Universiteit van Pavia Medical School, Pavia, Italië.

(gerelateerd oorspronkelijk artikel op bladzijde 808)

financiële en andere informatie verstrekt door de auteur met behulp van het ICMJE (www.icmje.org) een Uniform model voor de openbaarmaking van concurrerende belangen is beschikbaar met de volledige tekst van dit document op: www.haematologica.org.

1. klinische hematologie. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Branning R. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324 / haematol. 13405Google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi s, Corsi B, Travaglino E. Mitochondriale ferritine expressie in erytroïde cellen van patiënten met sideroblastische anemie. Bloed. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-07-2006Google Scholar
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. vier nieuwe mutaties in het erythroid-specifieke 5-aminolevulinaat synthase (ALAS2) gen dat X-gebonden sideroblastische anemie veroorzaakt: verhoogde pyridoxine responsiviteit na verwijdering van ijzerstapeling door flebotomie en coinheritantie van erfelijke hemochromatose. Bloed. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. Cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, bisschop DF. Afwezige fenotypische expressie van X-gebonden sideroblastische anemie bij een van de 2 broers met een nieuwe alas2 mutatie. Bloed. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, May A, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock BE, al-Sabah AI. Late x-gerelateerde sideroblastische bloedarmoede. Missense-mutaties in het erytroïde delta-aminolevulinaat synthase (ALAS2)-gen bij twee pyridoxine-responsieve patiënten die aanvankelijk werden gediagnosticeerd met verworven refractaire anemie en geringde sideroblasten. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, bisschop DF. Familiaal-scheef X-chromosoom inactivatie als predisponerende factor voor laat-begin X-verbonden sideroblastic bloedarmoede in dragervrouwen. Bloed. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. De menselijke tegenhanger van zebravis shiraz toont sideroblastische-achtige microcytische bloedarmoede en ijzerstapeling. Bloed. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. Deficiëntie van glutaredoxine 5 onthult FE-S clusters zijn vereist voor gewervelde haem synthese. Natuur. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org / 10.1038 / nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal s, Fleming MD, Bottomley SS. Systematische moleculaire genetische analyse van congenitale sideroblastische anemie: bewijs voor genetische heterogeniteit en identificatie van nieuwe mutaties. Kinderbloedkanker. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1002/pbc.22244Google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38 variations play an important role in autosomal recessive inherited sideroblastic anemia. Haematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324/hematol.2010.039164 Google Scholar
14. WHO classificatie van tumoren van hematopoëtische en lymfoïde weefsels. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Natural history of idiopathic refractory sideroblastic anemia. Bloed. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati l, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. prognostische factoren en levensverwachting in myelodysplastische syndromen geclassificeerd volgens WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200 / JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci a, Gallì A, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Mutation analysis of TET2 reveals the clonal nature of refractory anemia with ring sideroblasts. Bloed. 2010; 116(21):776a. Google Scholar
18. Pellagatti A, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. Gene expression profiles of CD34+ cells in myelodysplastic syndromes: involvement of interferon-stimulated genes and correlation to FAB subtype and karyotype. Bloed. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / bloed-2005-12-4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. The role of the iron transporter ABCB7 in refractory anemia with ring sideroblasts. PLoS ÉÉN. 2008; 3 (4): e1970. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1371 / journal. pone. 0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien a, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Afwijkende mitochondriale ijzerdistributie en rijpingstilstand kenmerken vroege erytroïde voorlopers in myelodysplastische syndromen met een laag risico. Bloed. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / bloed-2004-12-4649Google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Flow cytometry evaluation of erythroid dysplasia in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemie. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038 / sj.leu.2404142Google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. Genexpressieprofilering van erytroblasten van refractaire anemie met ring sideroblasten (RARS) en effecten van G-CSF. Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. WHO-classificatie van tumoren van hematopoëtische en lymfoïde weefsels. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati l, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A. Molecular and clinical features of refractory anemia with geringd sideroblasts associated with marked thrombocytose. Bloed. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2009-05-222331Google Scholar