przewlekła postępująca zewnętrzna ophthalmoplegia (cpeo) opisuje szereg dziedzicznych miopatii wpływających na mięśnie zewnątrzgałkowe (eoms), Zwykle objawiających się jako obustronne opadanie powiek i ophthalmoplegia. Jak sama nazwa wskazuje, jest przewlekły, progresywny, obustronny, typowo symetryczny i zewnętrzny (tj., oszczędza źrenicę) ophthalmoplegia. CPEO jest związane z chorobą mitochondrialną i może występować jako izolowane objawy okulistyczne (izolowane CPEO) lub w połączeniu z innymi objawami ogólnoustrojowymi („CPEO-plus”). W zależności od dodatkowych cech klinicznych, CPEO może być oceniana jako część ogólnoustrojowego zespołu miopatycznego lub neurologicznego.

opadanie powiek i ophthalmoplegia są jednak niespecyficznymi prezentacjami i mogą być naśladowane przez inne etiologie neurogenne, nerwowo-mięśniowe i miogenne. CPEO może czasami trudne do zdiagnozowania, zwłaszcza gdy pacjent jest asymetryczny, brakuje innych objawów ogólnoustrojowych lub nie ma historii rodzinnej CPEO. Dlatego ważne jest, aby lekarze mieli CPEO w diagnostyce różnicowej, aby uniknąć niepotrzebnych testów lub opóźnień w diagnostyce.

patogeneza

do 60% przypadków mitochondrialnego CPEO wynika z delecji mitochondrialnego DNA (mtDNA) (od 1,3 do 1,9 kb). Inne przypadki są jednak spowodowane wadami utrzymania mtDNA związanymi z nuklearnym DNA (NDNA) (np. POLG1, ANT, C10orf2/twinkle lub POLG2). Sporadyczne przypadki CPEO sugerują mutacje de novo w mtDNA, podczas gdy dziedziczenie autosomalne dominujące lub recesywne wskazuje na mutacje nDNA.

enzymy kodowane przez mtDNA odgrywają kluczową rolę w fosforylacji oksydacyjnej niezbędnej do zaspokojenia potrzeb metabolicznych aktywnych mięśni. Aby utrzymać wysoką odporność na zmęczenie, EOMs przystosowały się zarówno do wyższej zawartości mitochondriów, jak i większego zapotrzebowania metabolicznego w porównaniu z mięśniami szkieletowymi. Te właściwości są hipotezowane jako jeden z powodów, dla których Eom są szczególnie podatne na dysfunkcję fosforylacji oksydacyjnej, która występuje w CPEO.

Diagnostyka kliniczna

pacjenci z CPEO zwykle występują z obustronnym, symetrycznym, bezbolesnym i oszczędnym opadaniem powiek i oftalmoplegią. Choroba najczęściej rozpoczyna się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Jak sama nazwa wskazuje, CPEO ma powoli postępujący przebieg, przez lata, co odróżnia go od innych etiologii, które powodują ostre/podostre lub statyczne formy oftalmoplegii. Przy obustronnym i symetrycznym zaangażowaniu oczu pacjenci mogą być bezobjawowi bez podwójnego widzenia, nawet z poważnymi wadami ruchliwości oka. Będą one również zrekompensować ich brak ruchliwości oka poprzez poruszanie głową. Ponadto, ze względu na stopniowy przebieg, pacjenci mogą nie zauważyć opadania powieki, chyba że zostanie ona podniesiona przez osobę trzecią. Inne mniej powszechne objawy okulistyczne obejmują retinopatię pigmentową i atrofię optyczną. Objawy nieftalmiczne obejmują odbiorczy ubytek słuchu i dysfagię. Ból, proptoza, obrzęk okołooczodołowy, opóźnienie/cofnięcie pokrywy i zajęcie źrenicy nie są objawami CPEO i wskazują na inną etiologię. Jednostronne lub szybko postępujące objawy są również nietypowe i powinny skłaniać do dodatkowej oceny, w tym neuroobrazowania. Szczegółowa historia rodziny jest ważna w identyfikacji możliwych warunków dziedziczenia. CPEO może występować w izolacji lub jako jeden z objawów zespołu CPEO-plus. Poniższe sekcje opisują dodatkowe objawy kliniczne i oznaki tych patologii.

diagnostyka różnicowa

w przeciwieństwie do izolowanego CPEO, który zwykle występuje w trzeciej lub czwartej dekadzie życia, pacjenci z KSS zwykle mają początek objawów przed ukończeniem 20.roku życia. Pacjenci z KSS mają również interesującą obustronną retinopatię pigmentową, stan zwyrodnieniowy siatkówki, który upośledza funkcję komórek nabłonka pigmentowego i fotoreceptorów. Pacjenci doświadczają postępującej utraty widzenia obwodowego i nocnego. Tak więc, rozszerzone badanie dna oka powinny być wykonywane w przypadkach CPEO do wizualizacji wszelkich obszarów hipo-lub hiper-pigmentacji wskazując siatkówki nabłonka pigmentowego (RPE) zaburzenia, które mogą sugerować KSS. Nietypowa depigmentacja RPE została opisana jako mająca wygląd” sól i pieprz „lub” zjedzona przez ćmę”. Inne związane odkrycia w KSS obejmują wady przewodzenia sercowo-naczyniowego, podwyższone białko w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), i ataksja móżdżku. Z tego względu pacjenci z KSS powinni zostać poddani ocenie kardiologicznej, punkcji lędźwiowej i dokładnej ocenie neurologicznej.

dystrofia mięśniowo-powięziowa gardła

dystrofia mięśniowo-powięziowa gardła (OPMD) jest chorobą autosomalną dominującą z patologicznymi ekspansjami powtórzeń trinukleotydu GCG w genie POLIALANINY wiążącej białko 1 (PABP1). Zmutowane białka PAPB1 agregują się jako włókna rurkowe wewnątrzjądrowe i mogą powodować niepowodzenie regeneracji mięśni poprzez niejasny mechanizm. W przeciwieństwie do innych zespołów CPEO-plus, OPMD nie jest miopatią mitochondrialną. Zaburzenie to jest najbardziej rozpowszechnione wśród osób pochodzenia francusko-kanadyjskiego. Objawy obecne w piątej dekadzie życia i oprócz CPEO, obejmują objawy bulbar, takie jak dysfagia (osłabienie mięśni gardła), osłabienie mięśnia oczodołowego orbicularis i osłabienie bliższej kończyny.

dystrofia miotoniczna

dystrofia miotoniczna występuje w postaci wrodzonej, dziecięcej i klasycznej, z początkiem odpowiednio w momencie urodzenia, dzieciństwa i dorosłości. Zespół ten może objawiać się mnogością zarówno ocznych, jak i ogólnoustrojowych odkryć. Objawy oczne obejmują CPEO, lgnięcie pokrywy, powolne sakkady i zaćmę. Osłabienie mięśni dystalnych jest powszechne, a pacjenci zgłaszają trudności z czynnościami wymagającymi precyzyjnej kontroli motorycznej rąk. Miotonia lub opóźnione rozluźnienie mięśni po skurczu, najbardziej konsekwentnie obejmuje mięśnie dłoni, które można zaobserwować jako „miotonia perkusyjna” podczas badania fizykalnego, gdy mięsień thenar jest uderzany przez młot odruchowy. Miotonia mięśni twarzy, języka i innych mięśni pęczków powoduje upośledzenie mimiki twarzy, żucia, mówienia i połykania.

wrodzone zwłóknienie mięśni Zewnątrzgałkowych

wrodzone zwłóknienie mięśni Zewnątrzgałkowych (CFEOM) jest ciężką postacią zeza z deficytami ruchliwości oka. Pacjenci z tym wrodzonym, nie postępującym zaburzeniem mają restrykcyjną ophthalmoplegię i niewspółosiowość oczu, z ciężką wrodzoną opadaniem powiek i wynikającą z tego widoczną pozycją głowy do podciągania się. Deficyty pionowych ruchów oczu, zwłaszcza upgaze, są znakiem rozpoznawczym stanu, a oczy pacjentów są często zatrzymany w podczerwieni. Poziome deficyty ruchu oczu są bardziej zmienne, począwszy od pełnej ruchliwości poziomej do prawie całkowitej ruchliwości oftalmoplegii. Wyrównanie oczu w pozycji pierwotnej może być egzotropowe, ezotropowe lub proste

trzy formy

1.CFEOM1= autosomalna dominująca, obustronne opadanie powiek, niedobór elewacji (często 20-30 stopni podczerwieni) i ograniczone ruchy poziome w kompensacyjnej pozycji głowy do podciągania się. Wyniki nie wykazują żadnych innych deficytów neurologicznych. Inne: brak.

2.CFEOM2 = autosomalny recesywny, obustronna oftalmoplegia i opadanie powiek. Często egzotropowa i pionowa linia środkowa. Ograniczenie zarówno poziomych, jak i pionowych ruchów oczu. Inne: małe, powolne źrenice, niska ostrość widzenia zgodna z dysfunkcją siatkówki.

3.CFEOM3 = autosomalny dominujący, izolowany lub Syndromiczny, zmienny fenotyp, od łagodnego do dość ciężkiego, i może wahać się nawet w obrębie tej samej rodziny. Jednostronne lub asymetryczne zaangażowanie, + /- opadanie powiek, zdolność mil do podniesienia oka (oczu). Deficyty ruchliwości poziomej są również dość zmienne. Jak wyszczególniono poniżej, CFEOM3 może być również związane z szeregiem innych zaburzeń neurologicznych, takich jak związane porażenie twarzy lub osłabienie. Inne: izolowane brak; zespół: mózgowe i rdzeniowe neuropatie obwodowe, opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualna i społeczna oraz wady rozwojowe mózgu; osłabienie twarzy i porażenie rdzenia głosowego; dysmorfizm twarzy, zespół Kallmanna (anosmia z hipogonadyzmem hipogonadyzmem) i może rozwinąć aksonalną neuropatię obwodową i cykliczne wymioty; istnieją specyficzne dla mutacji korelacje ze specyficznymi wadami mózgu, w tym cienką lub nieobecną przednią komusurę i ciało modzelowate, dysmorficzne zwoje podstawne, hipoplazja pnia mózgu oraz niedorozwój lub nieobecność sulci węchowej, żarówek węchowych i nerwów twarzowych.

Physical Exam

kompleksowy egzamin fizykalny, z naciskiem na składniki okulistyczne i neurologiczne, ma kluczowe znaczenie w identyfikacji wyróżniających fenotypów CPEO i powiązanych z nim zespołów. Nasilenie oftalmoplegii można określić ilościowo, mierząc jednookularowe pola fiksacji i przewodów. Obwód Goldmanna może być użyty do odwzorowania zakresu ruchu pozajądrowego (EOM) w różnych dziedzinach spojrzenia. Na przykład w prawym oku osie kardynalne to 0o (lateral rectus), 67o (superior rectus), 141o (inferior skośne), 180o (medical rectus), 216o (superior skośne) i 293o (inferior rectus). Podczas badania jedno oko jest zatkane, a pacjent podąża za oświetlonym celem wzdłuż każdej z osi, aż do utraty centralnego zamocowania na celu. W jednym badaniu całkowity średni zakres EOM zmniejszył się o 73% u pacjentów z CPEO w porównaniu z grupami kontrolnymi. Stopień opadania powiek może być mierzony przez pionową wysokość szczeliny (VFH), funkcję dźwigacza (LF) i odległość margin-reflex (MRD).

badania laboratoryjne

chociaż CPEO jest diagnozą kliniczną, badania laboratoryjne mogą pomóc w potwierdzeniu diagnozy, a także w wykluczeniu alternatywnych diagnoz. Stężenie mleczanów w surowicy, kinazy kreatyninowej i mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym może być podwyższone w badaniu CPEO, ale nie jest to ani wrażliwe, ani specyficzne. Brak przeciwciał anty-acetylocholinoesterazy i autoprzeciwciał tarczycy może pomóc w ocenie miastenii i okulistyki związanej z tarczycą, odpowiednio, gdy sam wywiad nie jest wystarczający.

charakterystyczne wyniki biopsji mięśniowej mogą również odróżniać różne miopatie leżące u ich podstaw. KSS pokaże ujemne włókna oksydazy cytochromu c z poszarpanymi czerwonymi włóknami na plamach trychomowych Gomoriego. Dystrofia mięśniowo-gardłowa ujawniają bazofilowe wakuole i nitkowate inkluzje wewnątrzjądrowe. Biopsje mięśni u pacjentów z dystrofią miotoniczną wykazują jądra wewnętrzne, włókna pierścieniowe, masy sarkoplazmatyczne i wczesny zanik włókien typu I. Jeśli historia kliniczna lub rodzinna wskazuje na konkretny Zespół, Badania genetyczne mogą być nieocenione w określaniu rokowania i dodatkowych badań, które należy wykonać. Doświadczenie laboratorium może być konieczne w prowadzeniu analizy genetycznej biorąc pod uwagę obszerną listę potencjalnych jądrowych i mitochondrialnego DNA zaangażowanych.

obrazowanie

orbitalny rezonans magnetyczny (MRI) często ujawnia zanik Eom u pacjentów z CPEO. W jednym badaniu wykazano 43% zmniejszenie pola przekroju Eom u pacjentów z CPEO w porównaniu z grupą kontrolną.Wyniki MRI mózgu są liczne i niespecyficzne, w tym hiperintensywność istoty białej, zanik kory, zanik móżdżku i hiperintensywność pnia mózgu. Tomografia koherentna nerwu wzrokowego może wykazywać zmniejszoną grubość zewnętrznej warstwy siatkówki i plamki żółtej, a także zmniejszoną objętość głowy i obręczy nerwu wzrokowego.

diagnostyka różnicowa

• miastenia gravis
• oftalmopatia związana z tarczycą
• wrodzone zwłóknienie mięśni pozajelitowych
• sarkoidoza oczna
• botulizm
• CN 3 porażenie

Zarządzanie

chociaż nie ma ostatecznego lekarstwa na CPEO lub związane z nim zespoły, kontrola objawów może znacznie poprawić jakość życia pacjenta. Wskazane jest skierowanie na leczenie współistniejących chorób neurologicznych lub kardiologicznych. U około jednej trzeciej pacjentów występuje stałe lub przerywane podwójne widzenie. Soczewki pryzmatyczne są skuteczne w kontrolowaniu podwójnego widzenia po pełnej ortoptycznej ocenie kierunku i wielkości odchyleń oczu. Pryzmat kompensuje odchylone oko(E) poprzez załamanie światła tak, że obraz spada na plamkę żółtą każdego oka. Podczas gdy niektórzy pacjenci decydują się na chirurgiczną korekcję poziomych mięśni rekti, podwójne widzenie lub zeza mogą pojawić się w czasie ze względu na postępujący charakter CPEO. Klinicznie znaczące opadanie powiek można skorygować chirurgicznie za pomocą dwóch metod: 1) przednia resekcja dźwignika palpebrae superioris, aby zmaksymalizować podniesienie mięśnia pokrywy i 2) zawieszenie pokrywy przez czoło z autogennym lub syntetycznym materiałem zawiesia, dzięki czemu mięsień frontalis pomaga w podnoszeniu pokrywy. Jednak staranne przedoperacyjne oceny i operacji przez wyszkolonego chirurga okulistycznego jest niezbędna. Overcorrection opadanie powiek z operacji może spowodować lagophthalmos i rogówki ekspozycji, co prowadzi do potencjalnie oślepiające powikłania keratopatii ekspozycji, owrzodzenia rogówki, lub perforacji oka.. Niektórzy autorzy używali procy frontalis z silikonowym prętem do korygowania opadania powiek w CPEO

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Brazis, P. W. przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna. Curr. Neurol. Neurosci. REP.2, 413-417 (2002).
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 YU-Wai-Man, P. Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Secondary to Nuclear-Encoded Mitochondrial Genes. in Mitochondrial Case Studies 159-169 (Elsevier, 2016).
3. 3.0 3.1 3.2 tarnopolski, M. Przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO). in Mitochondrial Case Studies 49-53 (Elsevier, 2016).
4. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V.& Hirano, M. kliniczny labirynt neurologii mitochondrialnej. Nat. Rev. Neurol. 9, 429–444 (2013).
5. 5.0 5.1 Yu Wai Man, C. Y., Chinnery, P. F.& Griffiths, P. G. mięśnie Zewnątrzgałkowe mają zasadniczo odrębne właściwości, które czynią je selektywnie podatnymi na pewne zaburzenia. Neuromuscul. Disord. 15, 17–23 (2005).
6. Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
7. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
8. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
9. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. et al. Dystrofia mięśniowa gardła badania fenotypowe i genotypowe w populacji Wielkiej Brytanii. Brain 124, 522-526 (2001).
10. 10.0 10.1 Machuca‐Tzili, L., Brook, D. & Hilton‐Jones, D. Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review. Muscle Nerve 32, 1-18 (2005).
11. 11.0 11.1 11.2 Turner, C.& Hilton-Jones, D. dystrofie miotoniczne: diagnostyka i postępowanie. J. Neurol. Neurochirurg. Psychiatry 81, 358-367 (2010).
12. Whitman MC, Hunter DG. Edukacja kliniczna / Edukacja / choroby recenzje OCT 14, 2015 wrodzone zwłóknienie mięśni Zewnątrzgałkowych (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
13. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. et al. MRI mięśni pozamałżeńskich w genetycznie zdefiniowanej chorobie mitochondrialnej. Eur. Radiol. 26, 130–137 (2016).
14. 14.0 14.1 Man, C. Y. W., Smith, T., Chinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. Assessment of visual function in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eye 20, 564 (2006).
15. Carlow, T. J., Depper, M. H. & Orrison, W. W. MR mięśni zewnątrzgałkowych w przewlekłej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej. Am. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
16. Barragán-Campos, H. M. et al. Wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego mózgu u pacjentów z Cytopatiami Mitochondrialnymi. Arch. Neurol. 62, 737–742 (2005).
17. Wu, Y., Kang, L., Wu, H.-L., Hou, Y. & Wang, Z.-X. wyniki optycznej tomografii koherentnej w przewlekłej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej: podbródek. Med. J. (Engl .) 132, 1202–1207 (2019).
18. 18, 0 18, 1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakizaki, H. Frontalis Suspension Surgery in Upper Eyelid Blepharoptosis. Otworzyć Ophthalmol. J. 4, 91-97 (2010).
19. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis sling operation using silicone rod for the correction of opadanie powiek in chronic progressive external ophthalmoplegiaBritish Journal of Ophthalmology 2008;92:1685-1688.?