Según Marvin et al. Los SHSP se expresan de forma independiente no solo en respuesta al choque térmico, sino que también tienen funciones de desarrollo en etapas embrionarias o juveniles de mamíferos, peces teleósteos y algunos genomas vertebrales inferiores. hspb1 (HSP27) se expresa durante el estrés y durante el desarrollo del embrión, somitas, cerebro medio, corazón y lente en el pez cebra. La expresión del gen hspb4, que codifica la cristalina alfa, aumenta considerablemente en el cristalino en respuesta al choque térmico.
Regulación ascendente en el estreseseditar
La producción de altos niveles de proteínas de choque térmico también puede desencadenarse por la exposición a diferentes tipos de condiciones de estrés ambiental, como infección, inflamación, ejercicio, exposición de la célula a toxinas (etanol, arsénico, metales traza y luz ultravioleta, entre muchos otros), inanición, hipoxia (privación de oxígeno), deficiencia de nitrógeno (en plantas) o privación de agua. Como consecuencia, las proteínas de choque térmico también se conocen como proteínas de estrés y su regulación al alza a veces se describe de manera más general como parte de la respuesta al estrés.
El mecanismo por el cual el choque térmico (u otros factores de estrés ambiental) activa el factor de choque térmico se ha determinado en bacterias. Durante el estrés térmico, las proteínas de la membrana externa (OMP) no se pliegan y no pueden insertarse correctamente en la membrana externa. Se acumulan en el espacio periplasmático. Estos OMP son detectados por DEGs, una proteasa de membrana interna, que pasa la señal a través de la membrana al factor de transcripción sigmaE. Sin embargo, algunos estudios sugieren que un aumento de proteínas dañadas o anormales pone en acción a los HSP.
Algunas proteínas de choque térmico bacteriano se regulan hacia arriba a través de un mecanismo que involucra termómetros de ARN, como el termómetro FourU, el elemento ROSA y el elemento regulador cis Hsp90.
Petersen y Mitchell encontraron eso en D. melanogaster un pretratamiento de choque térmico leve que induce la expresión génica de choque térmico (y mejora en gran medida la supervivencia después de un choque térmico posterior a una temperatura más alta) afecta principalmente la traducción del ARN mensajero en lugar de la transcripción del ARN. Las proteínas de choque térmico también se sintetizan en D. melanogaster durante la recuperación de la exposición prolongada al frío en ausencia de choque térmico. Un pretratamiento de choque térmico leve del mismo tipo que protege contra la muerte por choque térmico posterior también evita la muerte por exposición al frío.
Papel de chaperoneeditar
Varias proteínas de choque térmico funcionan como chaperonas intracelulares para otras proteínas. Desempeñan un papel importante en las interacciones proteína–proteína, como el plegado y la asistencia en el establecimiento de una conformación proteica adecuada (forma) y la prevención de la agregación proteica no deseada. Al ayudar a estabilizar las proteínas parcialmente desplegadas, las HSP ayudan a transportar proteínas a través de las membranas dentro de la célula.
Algunos miembros de la familia HSP se expresan en niveles bajos a moderados en todos los organismos debido a su papel esencial en el mantenimiento de proteínas.
Controleditar
Las proteínas de choque térmico también se producen en condiciones no estresantes, simplemente «monitoreando» las proteínas de la célula. Algunos ejemplos de su papel como «monitores» son que transportan proteínas viejas al «contenedor de reciclaje» de la célula (proteasoma) y ayudan a que las proteínas recién sintetizadas se plieguen correctamente.
Estas actividades son parte del propio sistema de reparación de una célula, llamado «respuesta al estrés celular»o» respuesta al choque térmico».
Recientemente, hay varios estudios que sugieren una correlación entre HSPs y ultrasonido de doble frecuencia, como lo demuestra el uso de la máquina LDM-MED.
Las proteínas de choque térmico parecen ser más susceptibles a la auto-degradación que otras proteínas debido a la lenta acción proteolítica sobre sí mismas.
CardiovascularEdit
Las proteínas de choque térmico parecen desempeñar un papel cardiovascular significativo. Se ha informado que las Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 y la cristalina alfa B desempeñan funciones en la cardiovasculatura.
Hsp90 se une tanto a la sintasa de óxido nítrico endotelial como a la guanilato ciclasa soluble, que a su vez participan en la relajación vascular.
Krief et al. se refiere a la hspb7 (cvHSP – proteína de choque térmico cardiovascular) como proteína de choque térmico cardíaco. Gata4 es un gen esencial responsable de la morfogénesis cardíaca. También regula la expresión génica de hspb7 y hspb12. El agotamiento de Gata4 puede resultar en niveles reducidos de transcripción de hspb7 y hspb12 y esto podría resultar en miopatías cardíacas en embriones de pez cebra, como observaron Gabriel et al.
hspb7 también actúa en la regulación a la baja de las vesículas de Kupffer, que es responsable de la regulación de la asimetría izquierda-derecha del corazón en el pez cebra. Junto con la hspb7, la hspb12 participa en la determinación de la lateralidad cardíaca. Una quinasa de la vía de señalización celular de óxido nítrico, la proteína quinasa G, fosforila una pequeña proteína de choque térmico, hsp20. La fosforilación de Hsp20 se correlaciona bien con la relajación del músculo liso y es una fosfoproteína importante involucrada en el proceso. La Hsp20 parece significativa en el desarrollo del fenotipo del músculo liso durante el desarrollo. La Hsp20 también desempeña un papel importante en la prevención de la agregación plaquetaria, la función de los miocitos cardíacos y la prevención de la apoptosis después de una lesión isquémica, y la función del músculo esquelético y la respuesta a la insulina muscular.
La Hsp27 es una fosfoproteína importante durante las contracciones de las mujeres. Hsp27 funciona en pequeñas migraciones musculares y parece cumplir un papel integral.
Inmunidadeditar
La función de las proteínas de choque térmico en la inmunidad se basa en su capacidad de unirse no solo a proteínas enteras, sino también a péptidos. La afinidad y especificidad de esta interacción es típicamente baja.
Se demostró que al menos algunas de las HSP poseen esta capacidad, principalmente hsp70, hsp90, gp96 y calreticulina, y se identificaron sus sitios de unión a péptidos. En el caso de gp96 no está claro si puede unirse a péptidos in vivo, aunque se ha encontrado su sitio de unión a péptidos. Pero la función inmune gp96 podría ser independiente de los péptidos, porque está involucrada en el plegado adecuado de muchos receptores inmunes, como TLR o integrinas.
Aparte de eso, las HSP pueden estimular los receptores inmunitarios y son importantes para el plegado adecuado de las proteínas involucradas en las vías de señalización proinflamatorias.
Función en la presentación de antígenoseditar
Presentación de MHCIEDITAR
En la vista simplificada de esta vía, los HSPS generalmente no se mencionan: los péptidos antigénicos se generan en el proteosoma, se transportan a la sala de emergencias a través del TAP del transportador de proteínas y se cargan en el MHCI, que luego pasa por la vía secretora en la membrana plasmática.
Pero los HSP juegan un papel importante en la transferencia de proteínas desplegadas al proteasoma y los péptidos generados al MHCI. Hsp90 puede asociarse con proteosomas y hacerse cargo de los péptidos generados. Después, puede asociarse con hsp70, que puede llevar el péptido más allá del GRIFO. Después de pasar por TAP, las chaperonas de un ER están recibiendo péptidos importantes: la calreticulina se une a los péptidos y, junto con el complejo de carga de péptidos de la forma gp96 para MHCI.
Esta entrega con péptidos es importante, porque los HSP pueden proteger los residuos hidrofóbicos en péptidos que de otra manera serían problemáticos en el citosol acuático. También la difusión simple de péptidos sería demasiado ineficaz.
Presentación MHCIIEDITAR
En la presentación MHCII, las HSP participan en la endocitosis dependiente de clatrina. También cuando los HSP son extracelulares, pueden guiar sus péptidos asociados a la vía MHCII, aunque no se sabe cómo se distinguen de los presentados de forma cruzada (ver a continuación).
Autofagiaeditar
Las HSP están involucradas en la macroautofagia clásica, cuando los agregados de proteínas están encerrados por una doble membrana y se degradan después. También están involucrados en un tipo especial de autofagia llamada «autofagia mediada por chaperona», cuando permiten que las proteínas citosólicas entren en los lisosomas.
Presentación cruzeditar
Cuando las HSP son extracelulares, pueden unirse a receptores específicos en las células dendríticas (DC) y promover la presentación cruzada de sus péptidos transportados. Los receptores más importantes en este caso son los receptores carroñeros, principalmente SRECI y LOX-1. El receptor carroñero CD91 se ha propuesto previamente como el receptor HSP común. Pero ahora su relevancia es controvertida porque la mayoría de los tipos de DC no expresan CD91 en cantidades relevantes y no se ha demostrado la capacidad vinculante de muchos HSP. La estimulación de algunos receptores carroñeros puede incluso resultar en inmunosupresión, este es el caso de la SRA.
LOX-1 y SRECI cuando son estimulados guían a los HSP con sus péptidos asociados a una presentación cruzada. LOX – 1 se une principalmente a hsp60 y hsp70. SRECI es ahora considerado por el receptor de proteína de choque térmico común porque se une a hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 y GRP170.
La relevancia para este tipo de presentación cruzada es alta, especialmente en inmunovigilancia tumoral. Gracias al HSP, el péptido unido está protegido contra la degradación en los compartimentos de células dendríticas y la eficiencia de la presentación cruzada es mayor. También la internalización del complejo peptídico HSP es más eficiente que la internalización de antígenos solubles. Por lo general, las células tumorales expresan solo unos pocos neoantígenos, a los que el sistema inmunitario puede dirigirse, y tampoco todas las células tumorales los expresan. Debido a eso, la cantidad de antígenos tumorales está restringida y es necesaria una alta eficiencia de presentación cruzada para montar una respuesta inmunitaria fuerte.
Hsp70 y hsp90 también están involucrados intracelulares en la vía citosólica de presentación cruzada, donde ayudan a los antígenos a pasar del endosoma al citosol.
Las proteínas de choque térmico como patrones moleculares asociados al dañoeditar
Las proteínas de choque térmico extracelulares pueden ser detectadas por la inmunidad como patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). Son capaces de interactuar con receptores de reconocimiento de patrones como TLR2 o TLR4 y activar las células presentadoras de antígenos mediante la regulación ascendente de moléculas de coestimulación (CD80, CD86, CD40), moléculas MHC y citocinas proinflamatorias y Th1.
Las proteínas de choque térmico también pueden señalar a través de receptores carroñeros, que pueden asociarse con TLR o activar vías intracelulares proinflamatorias como MAPK o NF-kB. Con la excepción de la SRA, que reduce la respuesta inmunitaria.
Cómo las proteínas de choque térmico entran en el espacio extracelulareditar
Las proteínas de choque térmico pueden ser secretadas desde células inmunitarias o células tumorales por vía de secreción no canónica, o vía sin líder, porque no tienen el péptido líder, que transporta las proteínas al retículo endoplásmico. La secreción no canónica puede ser similar a la que ocurre para la IL1b, y es inducida por condiciones de estrés.
Otra posibilidad es la liberación de HSP durante la necrosis celular, o la secreción de HSP en los exosomas. Durante tipos especiales de muerte celular apoptótica (por ejemplo, inducida por algunos quimioterapéuticos), las HSP también pueden aparecer en el lado extracelular de la membrana plasmática.
Hay un debate sobre cuánto tiempo puede mantener el HSP su péptido en el espacio extracelular, al menos para hsp70 el complejo con péptido es bastante estable.
El papel de las HSP extracelulares puede ser diverso. Depende mucho del contexto del tejido si las HSP estimularán el sistema inmunitario o suprimirán la inmunidad. Pueden promover respuestas Th17, Th1, Th2 o Treg dependiendo de las células presentadoras de antígenos.
Como resultado, el uso clínico de proteínas de choque térmico es tanto para el tratamiento del cáncer (impulsar una respuesta inmunitaria) como para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (suprimir la inmunidad).
LensEdit
La cristalina alfa (α4-cristalina) o hspb4 está involucrada en el desarrollo de lentes en peces Cebra, ya que se expresa en respuesta al choque térmico en el embrión de pez Cebra en sus etapas de desarrollo.