conform lui Marvin și colab. shsp-urile se exprimă independent nu numai în răspunsul la șocul termic, ci au și roluri de dezvoltare în stadiile embrionare sau juvenile ale mamiferelor, peștilor teleost și ale unor genomi vertebrali inferiori. hspb1 (HSP27) este exprimat în timpul stresului și în timpul dezvoltării embrionului, somitelor, creierului mijlociu, inimii și lentilelor la peștele zebră. Expresia genei hspb4, care codifică alfa cristalina, crește considerabil în lentilă ca răspuns la șocul termic.

Upregulation in stressEdit

producția de niveluri ridicate de proteine de șoc termic poate fi, de asemenea, declanșată de expunerea la diferite tipuri de condiții de stres de mediu, cum ar fi infecția, inflamația, exercițiile fizice, expunerea celulei la toxine (etanol, arsenic, urme de metale și lumină ultravioletă, printre multe altele), foame, hipoxie (privarea de oxigen), deficit de azot (în plante) sau privarea de apă. În consecință, proteinele de șoc termic sunt, de asemenea, denumite proteine de stres, iar reglarea lor în sus este uneori descrisă mai general ca parte a răspunsului la stres.

mecanismul prin care șocul termic (sau alți factori de stres de mediu) activează factorul de șoc termic a fost determinat în bacterii. În timpul stresului termic, proteinele membranei exterioare (OMP) nu se pliază și nu se pot insera corect în membrana exterioară. Se acumulează în spațiul periplasmic. Aceste OMP sunt detectate de DegS, o protează a membranei interioare, care trece semnalul prin membrană către factorul de transcripție sigmaE. Cu toate acestea, unele studii sugerează că o creștere a proteinelor deteriorate sau anormale aduce HSP în acțiune.

unele proteine de șoc termic bacterian sunt reglate în sus printr-un mecanism care implică termometre ARN, cum ar fi termometrul FourU, elementul ROSE și elementul de reglare cis Hsp90.

Petersen și Mitchell au descoperit că în D. melanogaster o pretratare ușoară a șocului termic care induce expresia genelor șocului termic (și îmbunătățește foarte mult supraviețuirea după un șoc termic ulterior la temperatură mai mare) afectează în primul rând traducerea ARN-ului mesager, mai degrabă decât transcrierea ARN-ului. Proteinele de șoc termic sunt, de asemenea, sintetizate în D. melanogaster în timpul recuperării de la expunerea prelungită la frig în absența șocului termic. O pretratare ușoară a șocului termic de același tip care protejează împotriva morții de șocul termic ulterior previne, de asemenea, moartea de expunerea la frig.

rolul de însoțitor

Mai multe proteine de șoc termic funcționează ca chaperone intra-celulare pentru alte proteine. Acestea joacă un rol important în interacțiunile proteine–proteine, cum ar fi plierea și asistarea la stabilirea conformației (formei) adecvate a proteinelor și prevenirea agregării nedorite a proteinelor. Ajutând la stabilizarea proteinelor parțial desfăcute, HSP-urile ajută la transportul proteinelor prin membrane în interiorul celulei.

unii membri ai familiei HSP sunt exprimați la niveluri scăzute până la moderate în toate organismele datorită rolului lor esențial în menținerea proteinelor.

ManagementEdit

proteinele de șoc termic apar și în condiții non-stresante, pur și simplu „monitorizând” proteinele celulei. Câteva exemple ale rolului lor de” monitoare „sunt că transportă proteine vechi în” coșul de reciclare ” al celulei (proteazom) și ajută proteinele nou sintetizate să se plieze corect.

aceste activități fac parte din propriul sistem de reparare al unei celule, numit „răspunsul la stres celular” sau „Răspunsul la șoc termic”.

recent, există mai multe studii care sugerează o corelație între HSP-uri și ultrasunete cu frecvență dublă, după cum demonstrează utilizarea mașinii ldm-MED.proteinele de șoc termic par a fi mai susceptibile la auto-degradare decât alte proteine datorită acțiunii proteolitice lente asupra lor.

CardiovascularEdit

proteinele de șoc termic par să servească un rol cardiovascular semnificativ. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20, și alfa B cristalina toate au fost raportate ca având roluri în cardiovasculature.

Hsp90 leagă atât sintaza oxidului nitric endotelial, cât și guanilat ciclaza solubilă, care la rândul lor sunt implicate în relaxarea vasculară.

Krief și colab. denumit hspb7 (cvHSP-proteină de șoc termic cardiovascular) ca proteină de șoc termic cardiac. Gata4 este o genă esențială responsabilă de morfogeneza cardiacă. De asemenea, reglează expresia genică a hspb7 și hspb12. Epuizarea Gata4 poate duce la niveluri reduse de transcriere a hspb7 și hspb12 și acest lucru ar putea duce la miopatii cardiace la embrionii de pește zebră, așa cum a observat Gabriel și colab.

hspb7 acționează, de asemenea, în reglarea descendentă a veziculelor Kupffer, care este responsabilă pentru reglarea asimetriei stânga-dreapta a inimii la peștele zebră. Împreună cu hspb7, hspb12 este implicat în determinarea lateralității cardiace. O kinază a căii de semnalizare a celulelor oxidului nitric, protein kinaza G, fosforilează o proteină mică de șoc termic, hsp20. Fosforilarea Hsp20 se corelează bine cu relaxarea musculară netedă și este o fosfoproteină semnificativă implicată în proces. Hsp20 apare semnificativ în dezvoltarea fenotipului musculaturii netede în timpul dezvoltării. Hsp20 servește, de asemenea, un rol semnificativ în prevenirea agregării plachetare, a funcției miocitelor cardiace și a prevenirii apoptozei după leziuni ischemice și a funcției musculare scheletice și a răspunsului la insulină musculară.

Hsp27 este o fosfoproteină majoră în timpul contracțiilor femeilor. Hsp27 funcționează în migrațiile musculare mici și pare să servească un rol integral.

Imunitateedit

funcția proteinelor de șoc termic în imunitate se bazează pe capacitatea lor de a lega nu numai proteinele întregi, ci și peptidele. Afinitatea și specificitatea acestei interacțiuni sunt de obicei scăzute.

s-a demonstrat, că cel puțin unele dintre HSP posedă această capacitate, în principal hsp70, hsp90, gp96 și calreticulina, și site-urile lor de legare a peptidelor au fost identificate. În cazul gp96 nu este clar dacă poate lega peptidele in vivo, deși s-a găsit situl său de legare a peptidelor. Dar funcția imunitară gp96 ar putea fi independentă de peptide, deoarece este implicată în plierea corectă a multor receptori imuni, cum ar fi TLR sau integrine.în afară de aceasta, HSP-urile pot stimula receptorii imuni și sunt importante în plierea corectă a proteinelor implicate în căile de semnalizare pro-inflamatorii.

funcția în prezentarea antigenuluiedit

MHCI prezentationedit

în vederea simplificată a acestei căi HSP-urile nu sunt de obicei menționate: peptidele antigenice sunt generate în proteazom, transportate în ER prin robinetul transportorului de proteine și încărcate pe MHCI, care apoi trece prin calea secretorie pe membrana plasmatică.

dar HSP-urile joacă un rol important în transferul proteinelor desfăcute în proteazom și peptidele generate în MHCI. Hsp90 se poate asocia cu proteazomul și poate prelua peptidele generate. Ulterior, se poate asocia cu hsp70, care poate duce peptida mai departe la robinet. După trecerea prin TAP, chaperonii ER devin importanți – calreticulina leagă peptidele și împreună cu gp96 formează complexul de încărcare a peptidelor pentru MHCI.

această predare cu peptide este importantă, deoarece HSP-urile pot proteja reziduurile hidrofobe în peptide care altfel ar fi problematice în citosolul acvatic. De asemenea, difuzia simplă a peptidelor ar fi prea ineficientă.

MHCII prezentationedit

în prezentarea MHCII, HSP-urile sunt implicate în endocitoza dependentă de clatrină. De asemenea, atunci când HSP-urile sunt extracelulare, își pot ghida peptidele asociate în calea MHCII, deși nu se știe cum se disting de cele prezentate încrucișat (vezi mai jos).

Autofagieedit

HSP-urile sunt implicate în macroautofagia clasică, când agregatele proteice sunt închise de membrană dublă și degradate ulterior. Ele sunt, de asemenea, implicate într-un tip special de autofagie numit „autofagie mediată de chaperone”, atunci când permit proteinelor citosolice să intre în lizozomi.

Cross-presentationEdit

când HSP-urile sunt extracelulare, se pot lega de receptorii specifici de pe celulele dendritice (DC) și pot promova prezentarea încrucișată a peptidelor lor transportate. Cei mai importanți receptori în acest caz sunt receptorii de curățare, în principal SRECI și LOX-1. Receptorul cd91 scavenger a fost propus anterior ca receptor HSP comun. Dar acum relevanța sa este controversată, deoarece majoritatea tipurilor DC nu exprimă CD91 în cantități relevante, iar capacitatea de legare pentru multe HSP-uri nu a fost dovedită. Stimularea unor receptori de curățare poate duce chiar la imunosupresie, acesta este cazul SRA.

LOX-1 și SRECI, atunci când sunt stimulate, ghidează HSP-urile cu peptidele lor asociate în prezentare încrucișată. LOX-1 se leagă în principal hsp60 și hsp70. SRECI este acum considerat de receptorul comun al proteinei de șoc termic, deoarece se leagă de hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 și GRP170.

relevanța pentru acest tip de prezentare încrucișată este ridicată, în special în cazul supravegherii imuno-tumorale. Datorită HSP, peptida legată este protejată împotriva degradării în compartimentele celulare dendritice, iar eficiența prezentării încrucișate este mai mare. De asemenea, internalizarea complexului peptidic HSP este mai eficientă decât internalizarea antigenelor solubile. Celulele tumorale exprimă de obicei doar câțiva neo-antigeni, care pot fi vizați de sistemul imunitar și, de asemenea, nu toate celulele tumorale le exprimă. Din acest motiv, cantitatea de antigeni tumorali este restricționată și este necesară o eficiență ridicată a prezentării încrucișate pentru montarea unui răspuns imun puternic.

Hsp70 și hsp90 sunt, de asemenea, implicate intracelular în calea citosolică a prezentării încrucișate, unde ajută antigenii să ajungă de la endozom în citosol.

proteinele de șoc termic ca modele moleculare asociate daunelor

proteinele extracelulare de șoc termic pot fi resimțite de imunitate ca modele moleculare asociate daunelor (DAMPs). Ei sunt capabili să interacționeze cu receptorii de recunoaștere a modelelor, cum ar fi TLR2 sau TLR4 și să activeze celulele care prezintă antigen prin reglarea în sus a moleculelor de co-stimulare (CD80, CD86, CD40), molecule MHC și citokine pro-inflamatorii și Th1.

proteinele de șoc termic pot semnala și prin receptorii de captare, care se pot asocia fie cu TLR-uri, fie pot activa căi intracelulare pro-inflamatorii precum MAPK sau NF-kB. Cu excepția SRA, care reglează în jos răspunsul imun.

cum proteinele de șoc termic ajung în spațiul extracelular

proteinele de șoc termic pot fi secretate din celulele imune sau celulele tumorale prin calea de secreție necanonică sau calea fără lider, deoarece nu au peptida leader, care navighează proteinele în reticulul endoplasmatic. Secreția non-canonică poate fi similară cu cea care apare pentru IL1b și este indusă de condiții de stres.

o altă posibilitate este eliberarea HSP-urilor în timpul necrozei celulare sau secreția HSP-urilor în exozomi. În timpul tipurilor speciale de moarte celulară apoptotică (de exemplu indusă de unele chimioterapice), HSP-urile pot apărea și pe partea extracelulară a membranei plasmatice.

există o dezbatere despre cât timp poate HSP să-și păstreze peptida în spațiul extracelular, cel puțin pentru hsp70 complexul cu peptidă este destul de stabil.

rolul HSP-urilor extracelulare poate fi diferit. Depinde foarte mult de contextul țesutului dacă HSP-urile vor stimula sistemul imunitar sau vor suprima imunitatea. Ele pot promova răspunsurile Th17, Th1, Th2 sau Treg în funcție de celulele care prezintă antigen.ca urmare, utilizarea clinică a proteinelor de șoc termic este atât în tratamentul cancerului (stimularea unui răspuns imun), cât și în tratamentul bolilor autoimune (suprimarea imunității).

LensEdit

Cristalina Alfa (inkts4 – crystallin) sau hspb4 este implicată în dezvoltarea cristalinului în peștele zebră, deoarece este exprimată ca răspuns la șocul termic în embrionul de pește zebră în stadiile sale de dezvoltare.