kronisk progressiv extern oftalmoplegi (cpeo) beskriver en rad ärftliga myopatier som påverkar extraokulära muskler (eoms), som vanligtvis manifesterar sig som bilateral ptos och oftalmoplegi. Som namnet antyder är det en kronisk, progressiv, bilateral, typiskt symmetrisk och extern (dvs., sparar eleven) oftalmoplegi. CPEO är associerad med mitokondriell sjukdom och kan förekomma som isolerade oculomotoriska symtom (isolerad CPEO) eller i samband med andra systemiska fynd (”CPEO-plus”). Beroende på ytterligare kliniska egenskaper kan CPEO utvärderas som en del av ett systemiskt myopatiskt eller neurologiskt syndrom.

ptos och oftalmoplegi är dock icke-specifika presentationer och kan efterliknas av andra neurogena, neuromuskulära korsningar och myogena etiologier. CPEO kan ibland svårt att diagnostisera men särskilt när patienten är asymmetrisk, saknar andra systemiska tecken eller inte har någon familjehistoria av CPEO. Således är det avgörande för läkare att ha CPEO i sina differentiella diagnoser för att undvika onödiga tester eller förseningar i diagnosen.

patogenes

upp till 60% fall av mitokondriell CPEO beror på deletioner av mitokondriellt DNA (mtDNA) (från 1, 3 till 1, 9 kb). Andra fall beror dock på nukleärt DNA (nDNA)-relaterade defekter av mtDNA-underhåll (t.ex. POLG1, ANT, C10orf2/twinkle eller POLG2). Sporadiska fall av CPEO föreslår de novo-mutationer i mtDNA medan autosomala dominerande eller recessiva arvsmönster pekar på ndna-mutationer.

enzymer kodade av mtDNA spelar en nyckelroll i oxidativ fosforylering som är nödvändig för att möta de metaboliska kraven hos aktiv muskel. För att upprätthålla en hög utmattningsresistens har EOMs anpassat sig för att ha både ett högre mitokondriellt innehåll och högre metabolisk efterfrågan jämfört med skelettmuskler. Dessa egenskaper antas vara en av anledningarna till att EOM är särskilt sårbara för oxidativ fosforyleringsdysfunktion som uppstår i CPEO.

klinisk diagnos

patienter med CPEO förekommer vanligtvis med bilateral, symmetrisk, smärtfri och pupillsparad ptos och oftalmoplegi. Sjukdomen börjar oftast under det tredje eller fjärde decenniet av livet. Som namnet antyder, cpeo tar en långsamt progressiv kurs, under en kurs av år, vilket gör det skiljer sig från andra etiologier som orsakar akuta/subakuta eller statiska former av oftalmoplegi. Med bilateralt och symmetriskt engagemang i ögonen kan patienter vara asymptomatiska utan diplopi även med allvarliga defekter i okulär motilitet. De kommer också att kompensera för sin brist på okulär rörlighet genom att flytta huvudet. Dessutom, på grund av den gradvisa kursen, kan patienter inte märka ögonlocket om det inte tas upp av en tredje part. Andra mindre vanliga Oftalmiska manifestationer inkluderar pigmentär retinopati och optisk atrofi. Icke-Oftalmiska manifestationer inkluderar sensorineural hörselnedsättning och dysfagi. Smärta, proptos, periorbital svullnad, lockfördröjning/retraktion och elevinvolvering är inte symtom på CPEO och indikerar en annan etiologi. Ensidiga eller snabbt progressiva symtom är också atypiska och bör leda till ytterligare utvärdering inklusive neuroimaging. Detaljerad familjehistoria är viktig för att identifiera möjliga ärftliga förhållanden. CPEO kan förekomma isolerat eller som en manifestation av ett cpeo-plus-syndrom. Följande avsnitt beskriver de ytterligare kliniska symptomen och tecknen på dessa patologier.

differentialdiagnos

Till skillnad från isolerad CPEO som vanligtvis presenteras vid det tredje eller fjärde decenniet av livet, har patienter med KSS vanligtvis symptomstart före 20 års ålder. Patienter med KSS har också en intressant bilateral pigmentär retinopati, ett degenerativt tillstånd i näthinnan som försämrar funktionen hos pigmentepitelceller och fotoreceptorer. Patienter upplever en progressiv förlust av perifer och nattsyn. Således bör en utvidgad fundusundersökning utföras i fall av CPEO för att visualisera några områden av hypo – eller hyperpigmentering som indikerar retinal pigmentepitel (RPE) störningar som kan föreslå KSS. Den atypiska RPE-depigmenteringen har beskrivits som att ha ett” salt-och-peppar ”eller” mal-ätit ” utseende. Andra associerade fynd i KSS inkluderar kardiovaskulära ledningsdefekter, förhöjt protein i cerebrospinalvätskan (CSF) och cerebellär ataxi. Patienter med KSS bör därför övervägas för hjärtbedömning, ländryggspunktur och en grundlig neurologisk bedömning.

Oculopharyngeal Musculodystrophy

Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) är en autosomal dominerande störning med patologisk GCG trinukleotid upprepa utvidgningar i polyalaninbindande protein 1 (PABP1) gen. De muterade PAPB1-proteinerna aggregeras som intranukleära rörformiga filament och kan orsaka misslyckande av muskelregenerering genom en oklar mekanism. Till skillnad från vissa andra cpeo-plus-syndrom är OPMD inte en mitokondriell myopati. Denna sjukdom är vanligast bland personer med fransk-kanadensiskt ursprung. Symtom som finns vid det femte decenniet av livet och förutom CPEO inkluderar bulbarsymtom som dysfagi (svalgmuskelsvaghet), svaghet i orbicularis oculi-muskeln och proximal svaghet i lemmarna.

myotonisk dystrofi

myotonisk dystrofi kommer i medfödda, barndoms-och klassiska former, med början vid födelse, barndom respektive vuxen ålder. Detta syndrom kan manifestera sig som en mängd både okulära och systemiska fynd. Okulära symtom inkluderar CPEO, lockfördröjning, långsamma sackader och grå starr. Distal muskelsvaghet är vanligt, med patienter som rapporterar svårigheter med aktiviteter som kräver finmotorisk kontroll av händerna. Myotoni, eller fördröjd avslappning av musklerna efter sammandragning, involverar mest konsekvent handmusklerna, vilket kan observeras som en ”slagverksmyotoni” under den fysiska undersökningen när thenarmuskeln slås av en reflexhammare. Myotoni i ansiktsmusklerna, tungan och andra bulbarmuskler resulterar i försämring av ansiktsuttryck, tugga, prata och svälja.

medfödd fibros av extraokulära Muskler

medfödd fibros av extraokulära Muskler (CFEOM) är en allvarlig form av strabismus med underskott i okulär motilitet. Patienter med denna medfödda, icke-progressiva störning har restriktiv oftalmoplegi och ögonfel, med svår medfödd ptos och en resulterande framträdande hakhuvudposition. Underskott av vertikala ögonrörelser, särskilt upgaze, är ett kännetecken för tillståndet, och patienternas ögon fastnar ofta i infraduktion. De horisontella ögonrörelseunderskotten är mer varierande, allt från full horisontell rörlighet till nästan fullständig oftalmoplegi. Ögonjustering i primär position kan vara exotropisk, esotropisk eller rak

tre former

1.CFEOM1 = autosomal dominant, bilateral ptos, bristfällig höjd (ofta 20-30 grader infraducted) och begränsade horisontella rörelser. Resultat symmetriska inga andra neurologiska underskott. Övrigt: ingen.

2.CFEOM2 = autosomal recessiv, bilateral oftalmoplegi och ptos. Ofta exotropisk och vertikalt mittlinje. Begränsning av både horisontella och vertikala ögonrörelser. Annat: små, tröga elever, låg synskärpa som överensstämmer med retinal dysfunktion.

3.CFEOM3 = autosomal dominant, isolerad eller syndromisk, variabel fenotyp, från mild till ganska svår, och kan sträcka sig även inom samma familj. Unilateralt eller asymmetriskt engagemang, + / – ptos, mil förmåga att höja ögat(s). Underskott av horisontell rörlighet är också ganska varierande. Som beskrivs nedan kan CFEOM3 också associeras med en mängd andra neurologiska avvikelser, såsom associerad ansiktsförlamning eller svaghet. Övrigt: isolerad ingen; syndromisk: kranial och spinal perifer neuropatier, utvecklingsfördröjning, intellektuell och social funktionshinder och missbildningar i hjärnan; ansiktssvaghet och stämbandsförlamning; ansiktsdysmorfismer, Kallmanns syndrom (anosmi med hypogonadal hypogonadism) och kan utveckla en axonal perifer neuropati och cyklisk kräkningar; det finns mutationsspecifika korrelationer med specifika hjärnmissbildningar inklusive tunn-till-frånvarande främre kommission och corpus callosum, dysmorfiska basala ganglier, hjärnstamhypoplasi och hypoplastisk eller frånvarande luktsulci, luktlökar och ansiktsnerver.

fysisk undersökning

en omfattande fysisk undersökning, med fokus på oftalmologiska och neurologiska komponenter, är avgörande för att identifiera särskiljande fenotyper av CPEO och dess associerade syndrom. Svårighetsgraden av oftalmoplegi kan kvantifieras genom att mäta de uniokulära fälten för fixering och duktioner. Goldmann-omkretsen kan användas för att kartlägga utbudet av extraokulär rörelse (EOM) inom de olika blickfälten. Till exempel i höger öga är kardinalaxlarna 0o (lateral rectus), 67o (superior rectus), 141o (inferior oblique), 180o (medical rectus), 216o (superior oblique) och 293o (inferior rectus). Under undersökningen är ett öga ockluderat och patienten följer ett upplyst mål längs var och en av axlarna tills central fixering på målet går förlorad. I en studie minskade det totala genomsnittliga intervallet för EOM med 73% hos patienter med CPEO jämfört med kontroller. Graden av ptos kan mätas med vertikal sprickhöjd (VFH), levatorfunktion (LF) och marginalreflexavstånd (MRD).

laboratoriestudier

medan CPEO är en klinisk diagnos kan laboratoriestudier hjälpa till att bekräfta diagnosen, liksom att utesluta alternativa diagnoser. Serumlaktat och kreatininkinas och CSF-laktatnivåer kan vara förhöjda i CPEO, men detta resultat är varken känsligt eller specifikt. Frånvaro av anti-acetylkolinesterasantikroppar och autoantikroppar i sköldkörteln kan hjälpa till vid utvärderingen av myasthenia gravis respektive sköldkörtelassocierad oftalmopati när historien ensam inte är tillräcklig.

karakteristiska fynd på muskelbiopsi kan också skilja mellan olika underliggande myopatier. KSS kommer att visa cytokrom C oxidas negativa fibrer med ragged röda fibrer på Gomoris trichome fläck. Oculofaryngeal muskeldystrofi avslöjar basofila rimmade vakuoler och filamentösa intranukleära inklusioner. Muskelbiopsier hos patienter med myotonisk dystrofi uppvisar inre kärnor, ringfibrer, sarkoplasmiska massor och tidig typ i-fiberatrofi. Om klinisk eller familjehistoria pekar på ett specifikt syndrom kan genetisk testning vara ovärderlig för att bestämma prognos och ytterligare studier som behöver göras. Ett erfaret laboratorium kan vara nödvändigt för att genomföra den genetiska analysen med tanke på den omfattande listan över potentiellt kärn-och mitokondriellt DNA involverat.

Avbildning

Orbital magnetisk resonansavbildning (MRI) avslöjar ofta atrofi av EOMs hos CPEO-patienter. En studie visade en 43% minskning av tvärsnittsarean för EOMs hos CPEO-patienter jämfört med kontroller.Mr-fynd i hjärnan är många och ospecifika, inklusive hyperintensitet av vit materia, kortikal atrofi, cerebellär atrofi och hjärnstammens hyperintensitet. Optisk koherens tomografi kan visa minskad tjocklek på det yttre retinala skiktet och makulär central fovea samt minskad volym av det optiska nervhuvudet och fälgen.

differentialdiagnos

• Myasthenia gravis
• Sköldkörtelassocierad oftalmopati
• medfödd fibros av extraokulära muskler
• okulär sarkoidos
• Botulism
• CN 3 pares

hantering

även om det inte finns något definitivt botemedel mot CPEO eller dess associerade syndrom, kan kontroll av symtom markant förbättra patientens livskvalitet. Hänvisning för hantering av samtidig neurologisk eller hjärtsjukdom indikeras. Ungefär en tredjedel av patienterna upplever konstant eller intermittent diplopi. Prisma-linser är effektiva för att kontrollera diplopi efter en fullständig ortoptisk bedömning av riktning och storlek på ögonavvikelser. Prisma kompenserar för det avvikande ögat(ögonen) genom att bryta ljuset så att bilden faller på makula i varje öga. Medan vissa patienter väljer kirurgisk korrigering av horisontella recti-muskler, kan diplopi eller strabismus återkomma över tiden på grund av cpeos progressiva karaktär. Kliniskt signifikant ptos kan korrigeras kirurgiskt via två metoder: 1) främre resektion av levator palpebrae superioris för att maximera muskelns höjning av locket och 2) lockupphängning av pannan med autogent eller syntetiskt slingmaterial, vilket gör det möjligt för frontalismuskeln att hjälpa till att höja locket. Men noggrann preoperativ utvärdering och operation av en utbildad oculoplastkirurg är avgörande. Överkorrigering av ptos med kirurgi kan resultera i lagoftalmos och hornhinnexponering, vilket leder till potentiellt bländande komplikationer av exponering keratopati, hornhinnesår eller okulär perforering.. Vissa författare har använt en frontalis sling med silikonstav för att korrigera ptos i CPEO

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Brazis, P. W. kronisk progressiv extern oftalmoplegi. Curr. Neurol. Neurovetenskap. Rep. 2, 413-417 (2002).
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 Yu-Wai-Man, P. kronisk progressiv extern oftalmoplegi sekundär till Kärnkodade mitokondriella gener. i mitokondriella fallstudier 159-169 (Elsevier, 2016).
3. 3,0 3,1 3,2 Tarnopolsky, M. Kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO). i mitokondriella fallstudier 49-53 (Elsevier, 2016).
4. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V. & Hirano, M. Den kliniska labyrinten av mitokondriell neurologi. Nat. Pastor Neurol. 9, 429–444 (2013).
5. 5.0 5.1 Yu Wai Man, cy, Chinnery, PF & Griffiths, PG extraokulära muskler har fundamentalt distinkta egenskaper som gör dem selektivt sårbara för vissa störningar. Neuromuskul. Disord. 15, 17–23 (2005).
6. Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
7. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
8. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
9. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. et al. Oculopharyngeal muskeldystrofi fenotypiska och genotypiska studier i en brittisk befolkning. Hjärna 124, 522-526 (2001).
10. 10.0 10.1 Machuca-Tzili, L., Brook, D. & Hilton‐Jones, D. kliniska och molekylära aspekter av myotoniska dystrofier: en recension. Muskelnerv 32, 1-18 (2005).
11. 11.0 11.1 11.2 Turner, C. & Hilton-Jones, D. De myotoniska dystrofierna: diagnos och hantering. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 81, 358-367 (2010).
12. Whitman MC, GD jägare. Klinisk utbildning / utbildning / sjukdom recensioner Oktober 14, 2015 medfödd fibros av extraokulära Muskler (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
13. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. et al. Extra-okulär muskel-MR i genetiskt definierad mitokondriell sjukdom. EUR. Radiol. 26, 130–137 (2016).
14. 14.0 14.1 Man, C. Y. W., Smith, T., Chinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. bedömning av visuell funktion vid kronisk progressiv extern oftalmoplegi. Öga 20, 564 (2006).
15. Carlow, T. J., Depper, M. H. & Orrison, W. W. MR av extraokulära muskler i kronisk progressiv yttre oftalmoplegi. Är. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
16. Barrag Baccarat-Campos, H. M. et al. Hjärnmagnetisk Resonansavbildningsfynd hos patienter med mitokondriella Cytopatier. Båge. Neurol. 62, 737–742 (2005).
17. Wu, Y., Kang, L., Wu, H.-L., Hou, Y.& Wang, Z.-X. optisk koherens tomografi fynd i kronisk progressiv extern oftalmoplegi: haka. Med. J. (Engl.) 132, 1202–1207 (2019).
18. 18,0 18,1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakizaki, H. Frontalis Suspension kirurgi i övre ögonlocket Blepharoptosis. Öppna Oftalmol. J. 4, 91-97 (2010).
19. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis sling operation med silikonstav för korrigering av ptos i kronisk progressiv extern oftalmoplegiabritish Journal of Ophthalmology 2008;92:1685-1688.?