Crónica oftalmoplejía externa progresiva (OCP) describe una variedad de miopatías hereditarias que afectan a los músculos extraoculares (Moe), comúnmente se manifiesta como ptosis bilateral y oftalmoplejía. Como su nombre indica, es una crónica, progresiva, bilateral, típicamente simétrica, y externa (i. e. oftalmoplejía. La OCEP está asociada con la enfermedad mitocondrial y puede presentarse como síntomas oculomotores aislados (OCEP aislada) o junto con otros hallazgos sistémicos («OCEP plus»). Dependiendo de las características clínicas adicionales, la OCPE se puede evaluar como parte de un síndrome miopático o neurológico sistémico.

Sin embargo, la ptosis y la oftalmoplejía son presentaciones inespecíficas y pueden ser imitadas por otras etiologías neurogénicas, de unión neuromuscular y miogénicas. Sin embargo, a veces la OCPE puede ser difícil de diagnosticar, especialmente cuando el paciente es asimétrico, carece de otros signos sistémicos o no tiene antecedentes familiares de OCPE. Por lo tanto, es crucial que los médicos tengan CPEO en sus diagnósticos diferenciales para evitar pruebas innecesarias o retrasos en el diagnóstico.

Patogénesis

Hasta el 60% de los casos de CPEO mitocondrial se deben a deleciones de ADN mitocondrial (ADNmt) (que van de 1,3 a 1,9 kb). Sin embargo, otros casos se deben a defectos relacionados con el ADN nuclear (ADNn) del mantenimiento del ADNmt (por ejemplo, POLG1, ANT, C10orf2/twinkle o POLG2). Los casos esporádicos de OCPE sugieren mutaciones de novo en el ADNmt, mientras que los patrones de herencia autosómica dominante o recesiva apuntan a mutaciones en el ADNn.

Las enzimas codificadas por el ADNmt desempeñan un papel clave en la fosforilación oxidativa necesaria para satisfacer las demandas metabólicas del músculo activo. Para mantener una alta resistencia a la fatiga, las MOE se han adaptado para tener un mayor contenido mitocondrial y una mayor demanda metabólica en comparación con los músculos esqueléticos. Se supone que estas propiedades son una de las razones por las que las MOE son especialmente vulnerables a la disfunción de la fosforilación oxidativa que se produce en la OCPE.

Diagnóstico clínico

Los pacientes con OCPE suelen presentar ptosis y oftalmoplejía bilaterales, simétricas, indoloras y sin pupilas. La enfermedad comienza con mayor frecuencia en la tercera o cuarta década de la vida. Como su nombre lo indica, CPEO toma un curso lentamente progresivo, a lo largo de años, lo que lo distingue de otras etiologías que causan formas agudas/subagudas o estáticas de oftalmoplejía. Con afectación bilateral y simétrica de los ojos, los pacientes pueden ser asintomáticos sin diplopía, incluso con defectos graves en la motilidad ocular. También compensarán su falta de motilidad ocular moviendo la cabeza. Además, debido al curso gradual, los pacientes pueden no notar la caída del párpado a menos que sea criado por un tercero. Otras manifestaciones oftálmicas menos comunes incluyen retinopatía pigmentaria y atrofia óptica. Las manifestaciones no oftálmicas incluyen pérdida auditiva neurosensorial y disfagia. El dolor, la proptosis, la hinchazón periorbital, el retraso/retracción del párpado y la afectación de la pupila no son síntomas de OCPE e indican una etiología diferente. Los síntomas unilaterales o rápidamente progresivos también son atípicos y deben requerir una evaluación adicional, incluida la neuroimagen. Los antecedentes familiares detallados son importantes para identificar posibles afecciones hereditarias. La OCEP puede ocurrir aislada o como una manifestación de un síndrome de OCEP plus. En las siguientes secciones se describen los síntomas y signos clínicos adicionales de estas patologías.

Diagnóstico diferencial

A diferencia de la OCPE aislada que se presenta comúnmente en la tercera o cuarta década de vida, los pacientes con SK suelen tener inicio de síntomas antes de los 20 años de edad. Los pacientes con SK también tienen una interesante retinopatía pigmentaria bilateral, una afección degenerativa de la retina que afecta la función de las células epiteliales pigmentarias y los fotorreceptores. Los pacientes experimentan una pérdida progresiva de la visión periférica y nocturna. Por lo tanto, se debe realizar un examen de fondo de ojo dilatado en casos de OCPE para visualizar cualquier área de hipopigmentación o hiperpigmentación que indique alteraciones del epitelio pigmentario de la retina (EPR) que puedan sugerir SK. La despigmentación atípica de RPE se ha descrito como una apariencia de» sal y pimienta «o» apolillada». Otros hallazgos relacionados en el SK incluyen defectos de conducción cardiovascular, proteínas elevadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y ataxia cerebelosa. Por lo tanto, se debe considerar a los pacientes con SK para una evaluación cardíaca, una punción lumbar y una evaluación neurológica exhaustiva.

Distrofia muscular oculofaríngea

La distrofia muscular oculofaríngea (DPM) es un trastorno autosómico dominante con expansiones de repetición de trinucleótidos patológicos de GCG en el gen de la proteína 1 de unión a polialanina (PABP1). Las proteínas PAPB1 mutadas se agregan como filamentos tubulares intranucleares y pueden causar fallas en la regeneración muscular a través de un mecanismo poco claro. A diferencia de otros síndromes CPEO-plus, la DOP no es una miopatía mitocondrial. Este trastorno es más prevalente entre las personas de origen franco-canadiense. Los síntomas presentes en la quinta década de vida y además de la OCEP, incluyen síntomas bulbares como disfagia (debilidad del músculo faríngeo), debilidad del músculo orbicular ocular y debilidad proximal de las extremidades.

Distrofia miotónica

La distrofia miotónica se presenta en formas congénitas, infantiles y clásicas, con inicio al nacer, en la infancia y en la edad adulta, respectivamente. Este síndrome puede manifestarse como una multitud de hallazgos oculares y sistémicos. Los síntomas oculares incluyen OCPE, retraso del párpado, sacadas lentas y cataratas. La debilidad muscular distal es común, con pacientes que reportan dificultades con actividades que requieren control de la motricidad fina de las manos. La miotonía, o relajación retardada de los músculos después de la contracción, involucra más consistentemente los músculos de la mano, que se pueden observar como una «miotonía de percusión» durante el examen físico cuando el músculo tenar es percutado por un martillo reflejo. La miotonía de los músculos faciales, la lengua y otros músculos bulbar provoca deterioro de las expresiones faciales, la masticación, el habla y la deglución.

Fibrosis Congénita de los Músculos Extraoculares

La fibrosis Congénita de los Músculos Extraoculares (CFEOM) es una forma grave de estrabismo con déficits en la motilidad ocular. Los pacientes con este trastorno congénito no progresivo tienen oftalmoplejía restrictiva y desalineación ocular, con ptosis congénita grave y una posición prominente de la cabeza hacia arriba. Los déficits en los movimientos oculares verticales, especialmente en la vista hacia arriba, son un sello distintivo de la afección, y los ojos de los pacientes a menudo se atascan en la infraducción. Los déficits de movimiento ocular horizontal son más variables, que van desde la motilidad horizontal completa hasta la oftalmoplejía casi completa. La alineación de los ojos en la posición primaria puede ser exotrópica, esotrópica o recta

Tres formas

1.CFEOM1= ptosis bilateral autosómica dominante, elevación deficiente (frecuentemente infraducida de 20 a 30 grados) y movimientos horizontales restringidos que compensan la posición de la cabeza en las dominadas. Hallazgos simétricos sin otros déficits neurológicos. Otros: ninguno.

2.CFEOM2 = oftalmoplejía y ptosis autosómica recesiva, bilateral. Frecuentemente exotrópico y verticalmente de la línea media. Restricción de los movimientos de los ojos tanto horizontales como verticales. Otros: pupilas pequeñas y lentas, baja agudeza visual compatible con disfunción retiniana.

3.CFEOM3 = fenotipo variable autosómico dominante, Aislado o sindrómico, de leve a muy grave, y puede variar incluso dentro de la misma familia. Afectación unilateral o asimétrica, + / – ptosis, capacidad mil para elevar el ojo (s). Los déficits de motilidad horizontal también son bastante variables. Como se detalla a continuación, CFEOM3 también se puede asociar con una variedad de otras anomalías neurológicas, como parálisis facial asociada o debilidad. Otros: Ninguno aislado; Sindrómicos: neuropatías craneales y espinales periféricas, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y social y malformaciones cerebrales; debilidad facial y parálisis de las cuerdas vocales; dismorfismos faciales, síndrome de Kallmann (anosmia con hipogonadismo hipogonadal), y puede desarrollar una neuropatía periférica axonal y vómitos cíclicos; Hay correlaciones específicas de mutación con malformaciones cerebrales específicas, que incluyen comisura anterior y cuerpo calloso delgadas a ausentes, ganglios basales dismórficos, hipoplasia del tronco encefálico y surcos olfativos hipoplásicos o ausentes, bulbos olfativos y nervios faciales.

Examen físico

Un examen físico integral, con enfoque en los componentes oftalmológicos y neurológicos, es crucial para identificar fenotipos distintivos de CPEO y sus síndromes asociados. La gravedad de la oftalmoplejía se puede cuantificar midiendo los campos unioculares de fijación y conductos. El perímetro de Goldmann se puede utilizar para mapear el rango de movimiento extraocular (MOE) en los diversos campos de mirada. Por ejemplo, en el ojo derecho, los ejes cardinales son 0o (recto lateral), 67o (recto superior), 141o (oblicuo inferior), 180o (recto médico), 216o (oblicuo superior) y 293o (recto inferior). Durante el examen, se ocluye un ojo y el paciente sigue un objetivo iluminado a lo largo de cada uno de los ejes hasta que se pierde la fijación central en el objetivo. En un estudio, el rango medio global de MOE disminuyó en un 73% en pacientes con OCPE en comparación con los controles. El grado de ptosis se puede medir por la altura de la fisura vertical (VFH), la función de elevación (LF) y la distancia reflejo del margen (MRD).

Estudios de laboratorio

Si bien la OCPE es un diagnóstico clínico, los estudios de laboratorio pueden ayudar a confirmar el diagnóstico y descartar diagnósticos alternativos. Los niveles séricos de lactato, creatinina quinasa y lactato en LCR pueden estar elevados en la OCPE, pero este hallazgo no es ni sensible ni específico. La ausencia de anticuerpos antiacetilcolinesterasa y autoanticuerpos tiroideos puede ayudar en la evaluación de la miastenia grave y la oftalmopatía asociada a la tiroides, respectivamente, cuando la historia por sí sola no es suficiente.

Los hallazgos característicos de la biopsia muscular también pueden distinguir entre diferentes miopatías subyacentes. KSS mostrará fibras negativas de citocromo c oxidasa con fibras rojas irregulares en la tinción de tricomas de Gomori. La distrofia muscular oculofaríngea revela vacuolas con borde basofílico e inclusiones intranucleares filamentosas. Las biopsias musculares de pacientes con distrofia miotónica muestran núcleos internos, fibras anulares,masas sarcoplásmicas y atrofia temprana de fibras tipo I. Si los antecedentes clínicos o familiares apuntan a un síndrome específico, las pruebas genéticas pueden ser invaluables para determinar el pronóstico y los estudios adicionales que se deben realizar. Un laboratorio experimentado puede ser necesario para llevar a cabo el análisis genético dada la extensa lista de ADN nuclear y mitocondrial potencial involucrado.

Imágenes

La resonancia magnética orbital (RM) a menudo revela atrofia de las MOE en pacientes con OCPE. Un estudio mostró una disminución del 43% en el área de la sección transversal de las MOE en pacientes con OCPE en comparación con los controles.Los hallazgos de IRM cerebrales son numerosos e inespecíficos, incluyendo hiperintensidad de materia blanca, atrofia cortical, atrofia cerebelosa e hiperintensidad del tronco encefálico. La tomografía de coherencia óptica puede mostrar un grosor reducido de la capa externa de la retina y la fóvea central macular, así como un volumen reducido de la cabeza y el borde del nervio óptico.

Diagnóstico diferencial

• Miastenia gravis
• Oftalmopatía tiroidea asociada
• Fibrosis congénita de los músculos extraoculares
• Sarcoidosis ocular
• Botulismo
• Parálisis CN 3

Control

Aunque no existe una cura definitiva para la CPEO o sus síndromes asociados, el control de los síntomas puede mejorar notablemente la calidad de vida del paciente. Está indicada la derivación para el tratamiento de enfermedades neurológicas o cardíacas concomitantes. Aproximadamente un tercio de los pacientes experimentan diplopía constante o intermitente. Las lentes de prisma son eficaces para controlar la diplopía después de una evaluación ortopédica completa de la dirección y magnitud de las desviaciones oculares. El prisma compensa el ojo(s) desviado (s) refractando la luz para que la imagen caiga sobre la mácula de cada ojo. Si bien algunos pacientes optan por la corrección quirúrgica de los músculos rectos horizontales, la diplopía o el estrabismo pueden reaparecer con el tiempo debido a la naturaleza progresiva de la OCPE. La ptosis clínicamente significativa se puede corregir quirúrgicamente a través de dos métodos: 1) resección anterior de las palpebras superiores del elevador para maximizar la elevación del párpado del músculo y 2) suspensión del párpado por la frente con material de cabestrillo autógeno o sintético, lo que permite que el músculo frontal ayude a elevar el párpado. Sin embargo, la evaluación preoperatoria cuidadosa y la cirugía por un cirujano oculoplástico capacitado son vitales. La sobrecorrección de la ptosis con cirugía puede resultar en lagoftalmos y exposición corneal, lo que lleva a complicaciones potencialmente cegadoras de queratopatía por exposición, úlceras corneales o perforación ocular.. Algunos autores han utilizado un cabestrillo frontal con varilla de silicona para corregir la ptosis en CPEO

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 Lee, A. G. & Brazis, P. W. Oftalmoplejía externa progresiva crónica. Curr. Neurol. Neurociencia. República 2, 413-417 (2002).
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 Yu-Wai-Man, P. Oftalmoplejía Externa Progresiva Crónica Secundaria a Genes Mitocondriales Codificados Nucleares. en Estudios de casos Mitocondriales 159-169 (Elsevier, 2016).
3. 3.0 3.1 3.2 Tarnopolsky, M. Oftalmoplejía Externa Progresiva Crónica (OCPE). en Estudios de Casos Mitocondriales 49-53 (Elsevier, 2016).
4. 4.0 4.1 DiMauro, S., Schon, E. A., Carelli, V. & Hirano, M. El laberinto clínico de la neurología mitocondrial. NAT. Reverendo Neurol. 9, 429–444 (2013).
5. 5.0 5.1 Yu Wai Man, C. Y., Chinnery, P. F. & Los músculos extraoculares de Griffiths, P. G. tienen propiedades fundamentalmente distintas que los hacen selectivamente vulnerables a ciertos trastornos. Neuromuscular. Disord. 15, 17–23 (2005). Ahmad, S. & Ghani, S. Kearns-Sayre syndrome: An unusual ophthalmic presentation. Oman J. Ophthalmol. 5, 115 (2012).
6. 7.0 7.1 Heighton, J. N., Brady, L. I., Newman, M. C. & Tarnopolsky, M. A. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion 44, 15–19 (2019).
7. 8.0 8.1 8.2 Moraes, C. T. et al. Mitochondrial DNA Deletions in Progressive External Ophthalmoplegia and Kearns-Sayre Syndrome. N. Engl. J. Med. 320,1293–1299 (1989).
8. 9.0 9.1 9.2 Hill, M. E. et al. Distrofia muscular oculofaríngea Estudios fenotípicos y genotípicos en una población del Reino Unido. Brain 124, 522-526 (2001).
9. 10.0 10.1 Machuca‐Tzili, L., Brook, D. & Hilton‐Jones, D. Aspectos clínicos y moleculares de las distrofias miotónicas: Una revisión. Muscle Nerve 32, 1-18 (2005).
10. 11.0 11.1 11.2 Turner, C. & Hilton-Jones, D. La distrofia miotónica: diagnóstico y manejo. J. Neurol. Neurocirugía. Psychiatry 81, 358-367 (2010).
11. Whitman MC, Hunter DG. Educación Clínica / Educación / Revisiones de Enfermedades OCT 14, 2015 Fibrosis Congénita de los Músculos Extraoculares (CFEOM) DOI: https://www.aao.org/disease-review/neuro-ophthalmology-congenital-fibrosis-of-extraoc
12. 13.0 13.1 Pitceathly, R. D. S. et al. Resonancia magnética muscular extraocular en enfermedades mitocondriales definidas genéticamente. EUR. Radiol. 26, 130–137 (2016).
13. 14.0 14.1 Man, C. Y. W., Smith, T., Chinnery, P. F., Turnbull, D. M. & Griffiths, P. G. Evaluación de la función visual en oftalmoplejía externa progresiva crónica. Eye 20, 564 (2006).
14. Carlow, T. J., Depper, M. H. & Orrison, W. W. MR de músculos extraoculares en oftalmoplejía externa progresiva crónica. Ser. J. Neuroradiol. 19, 95–99 (1998).
15. Barragán-Campos, H. M. et al. Hallazgos de Imágenes por Resonancia Magnética Cerebral en Pacientes Con Citopatías Mitocondriales. Arco. Neurol. 62, 737–742 (2005).
16. Wu, Y., Kang, L., Wu, H.-L., Hou, Y. & Wang, Z.-X. Hallazgos de la tomografía de coherencia óptica en oftalmoplejía externa progresiva crónica: Mentón. Mediterráneo. J. (Engl.) 132, 1202–1207 (2019).
17. 18.0 18.1 Takahashi, Y., Leibovitch, I. & Kakizaki, H. Cirugía de Suspensión Frontal en Blefaroptosis del Párpado Superior. Abierto Ophthalmol. J. 4, 91-97 (2010).
18. Ahn J, Kim NJ, Choung HK, et alFrontalis operación de cabestrillo con varilla de silicona para la corrección de ptosis en oftalmoplejía externa progresiva crónica Revista Británica de Oftalmología 2008; 92: 1685-1688.?