El objetivo de este estudio fue tener una comparación directa de dos opciones de tratamiento médico comúnmente prescritas para pacientes con LUTS/HBP en la práctica clínica diaria, es decir, el antagonista α1-AR tamsulosina y el finasterida, inhibidor de la 5α-reductasa, que nunca se había comparado directamente. Estudios previos con otros antagonistas de la α1-AR, como los ensayos de Asuntos de Veteranos (VA), ALFIN y Doxazosina Europea Prospectiva y Terapia Combinada (PREDICT), no demostraron eficacia adicional con la combinación de estas dos clases de medicamentos.10,11,12 Por lo tanto, a diferencia del diseño de los estudios mencionados, no se incluyó un grupo de combinación en el estudio MICTUS. Debido a la baja aceptación por parte de los investigadores, pacientes y Comités éticos europeos de un estudio a largo plazo con placebo y en línea con el estudio europeo que comparaba alfuzosina y finasterida, tampoco se incluyó un grupo de placebo.
Se seleccionó el cuestionario SPI como parámetro primario de eficacia, ya que la CV del paciente y su interferencia en las actividades de la vida diaria se ven más afectadas por el grado de molestia por sus síntomas urinarios, que únicamente por la frecuencia de estos síntomas. Además, en el momento de desarrollar el protocolo para este estudio, solo había información limitada disponible sobre la molestia asociada con los síntomas urinarios y cómo esto se vio afectado por diferentes terapias (médicas). Como el ICP capta información sobre la molestia asociada a las siete preguntas incluidas en el cuestionario I-PSS, que es generalmente aceptado para obtener datos sobre la frecuencia de los síntomas urinarios, este cuestionario fue seleccionado para medir la incomodidad asociada a los síntomas urinarios.
La variable principal de la diferencia en el cambio medio en el ISP total se estableció en el protocolo en la semana 26 (en línea con el estudio ALFIN). Esto se debe a que este período es mínimamente necesario para que la finasterida logre su plena eficacia. Además, como se trataba de un estudio de fase IV y los investigadores eran conscientes del hecho de que ambos tratamientos implicados deberían haber sido capaces de proporcionar su respuesta óptima a las 26 semanas, se temía que los investigadores, en particular, pudieran retirar del estudio a los pacientes con respuesta insuficiente después de 26 semanas, lo que podría tener un impacto negativo en la eficacia de los tratamientos implicados. Por lo tanto, el análisis de los datos relacionados con la variable principal de eficacia se planificó al final del periodo mínimo requerido (26 semanas). Sin embargo, se consideró que también era importante recopilar datos a más largo plazo sobre la eficacia y, en particular, la seguridad/tolerabilidad de ambos agentes. Por lo tanto, se decidió continuar el estudio durante otras 26 semanas, proporcionando una duración total del tratamiento de 1 año. El diseño doble ciego se continuó para garantizar una mayor calidad de los datos recopilados a largo plazo.
La evaluación primaria de la diferencia de eficacia entre los dos compuestos se basó en el cambio en el IPS total desde el inicio hasta la semana 26 en la población por ITT y por PP. La mayor reducción del ISP total con tamsulosina (0,4 mg una vez al día) sobre finasterida (5 mg una vez al día) alcanzó significación estadística en el ITT (P=0,055) y fue estadísticamente significativa en el PP (P=0,032). Por lo tanto, se puede concluir que la tamsulosina es superior a la finasterida en este aspecto. Después de la semana 26, ambos tratamientos redujeron el ISP total en la misma medida. La principal conclusión de este estudio es que la tamsulosina mejora los síntomas urinarios, su molestia y flujo asociados más rápidamente que la finasterida, con diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos observadas hasta 12 o 18 semanas de terapia, dependiendo de la variable de eficacia. En comparación con la finasterida, la tamsulosina tiene, en particular, un inicio de acción más rápido con respecto a los síntomas de almacenamiento, que se consideran los más molestos para el paciente.2 Los resultados son especialmente notables para Qmax, ya que esto mejora casi al máximo en la primera evaluación después de solo 1 semana de tratamiento con tamsulosina. La mejora más rápida de Qmax con tamsulosina sobre finasterida parece ser más evidente en pacientes con próstata pequeña (<50 ml) al inicio del estudio. Esto no parece sorprendente porque la finasterida es principalmente efectiva en pacientes con próstata grande,5,11, mientras que los antagonistas α1-AR funcionan en pacientes con próstata pequeña o grande.11
Los resultados del presente estudio pueden estar relacionados con el hecho de que la finasterida se dirige a la próstata al reducir el tamaño de la próstata y, por lo tanto, reduce lentamente la obstrucción y los síntomas de micción y almacenamiento relacionados. La tamsulosina, al bloquear el A1a-ARs prostático, por el contrario, reduce muy rápidamente la obstrucción y los síntomas miccionales relacionados. El alivio rápido de los molestos síntomas de almacenamiento con tamsulosina podría estar relacionado con el hecho de que puede reducir no solo la hiperactividad de la vejiga debido a una reducción de la hipertrofia de la pared de la vejiga secundaria a la mejora de la obstrucción (que es un proceso a largo plazo), sino también la hiperactividad de la vejiga debido al bloqueo directo de A1d-ARs (regulado al alza) en la vejiga y/o en sus estructuras inervantes, como la médula espinal (que es un proceso más inmediato).14,15,16
Los resultados de este ensayo coinciden con otros datos de la literatura. Otros antagonistas α1-AR parecen tener una eficacia similar para mejorar los síntomas y el flujo urinario.6 El puntaje total de síntomas generalmente mejora en un 30-40%, lo que es consistente con la mejoría del 37% en el I — PSS total que se encontró con tamsulosina en el presente estudio, y el Qmax en un 16-25%, para lo cual se obtiene una mejoría del 31% en este estudio. Además, los resultados relacionados con la finasterida son consistentes con la literatura. Entre los estudios comparativos cabeza a cabeza de finasterida antagonista α1-AR, el estudio ALFIN (un ensayo doble ciego de 6 meses con alfuzosina, finasterida o la combinación de ambos medicamentos10) es más comparable al presente estudio MICTUS en lo que respecta al tiempo hasta el punto final (26 semanas) y la falta de un grupo de placebo. En el estudio ALFIN, los resultados obtenidos con finasterida fueron muy similares a los registrados en el presente ensayo. La mejora en el I-PSS total fue de 5,2 vs. 5,7 puntos en este estudio; la tasa de respondedores (mejoría total de I-PSS ≥50%) fue del 33% de los pacientes frente al 36% en este estudio y el aumento de Qmax fue del 18 frente al 22% en este estudio. El mejor rendimiento de finasterida en el estudio MICTUS y ALFIN en comparación con el ensayo VA puede explicarse, al menos en parte, por el menor volumen medio de próstata al inicio del estudio en este último. No solo la finasterida, sino también los dos antagonistas α1-AR muestran un rendimiento similar en el estudio MICTUS y ALFIN. El I-PSS total se redujo en 6,3 puntos para ambos tratamientos; el porcentaje de pacientes con una mejoría ≥50% en el I-PSS total fue en ambos casos del 43%, y el Qmax mejoró en 1,8 ml/s con alfuzosina y en 1,9 ml/s con tamsulosina. Los resultados de los dos estudios son, en general, superiores en términos de eficacia para todos los tratamientos en comparación con el estudio AV. Aparte de la consideración mencionada anteriormente sobre la relación entre la eficacia de finasterida y el volumen prostático basal, esto podría deberse a la falta de un grupo de placebo, lo que generalmente resulta en un efecto reducido del tratamiento activo cuando se utilizan puntuaciones de síntomas. En este sentido, es de destacar que en el presente ensayo el curso temporal de una evaluación objetiva como el Qmax muestra una diferencia entre tratamientos más pronunciada que la del I-PSS total o el SPI.
No se observaron diferencias importantes entre los perfiles de tolerabilidad de tamsulosina y finasterida, lo que también confirma los datos reportados en la literatura. La incidencia de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos con tamsulosina durante 52 semanas de tratamiento fue de 9.7%, que es similar a las tasas notificadas en un metanálisis de estudios con antagonistas α1-AR (4-10%) con, sin embargo, duraciones de tratamiento más cortas.6 La tasa de abstinencia con finasterida fue menor que la reportada en el ensayo grande mencionado anteriormente (6,4 vs.11%) con una duración de tratamiento de solo 6 meses en lugar de 1 año en este estudio.10 Los episodios de retención urinaria, cuya incidencia puede reducirse con finasterida, como se ha demostrado previamente17, ocurrieron en una tasa comparable y baja con finasterida y tamsulosina en el presente estudio. La concentración de PSA disminuyó significativamente después de 26 y 52 semanas de tratamiento con finasterida, mientras que la tamsulosina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el PSA. Estos resultados también están en línea con los resultados anteriores con finasterida18 y tamsulosina.19
En el momento de realizar el estudio, el Inventario de la Función Sexual aún no estaba disponible. Por lo tanto, se utilizó un cuestionario alternativo no validado para evaluar la función sexual. Hay una tendencia a que la tamsulosina tenga menos impacto en la mayoría de los dominios de la función sexual que la finasterida. Esto está en línea con el hecho de que la finasterida puede inducir disminución de la libido, trastornos de la eyaculación (principalmente disminución del volumen de la eyaculación) e impotencia.18 Como acontecimiento adverso sexual, los pacientes tratados con tamsulosina pueden presentar eyaculación anormal relacionada con el bloqueo de α1 en el cuello de la vejiga, los conductos deferentes y las vesículas seminales, pero la impotencia o la disminución de la libido no se han asociado con tamsulosina.20 Además, la eyaculación anormal es, en general, un evento adverso muy bien tolerado, ya que solo unos pocos pacientes interrumpen los tratamientos con tamsulosina por esta razón.20
Como ya se indicó, nuestro estudio no incluyó un grupo de combinación de tamsulosina y finasterida, ya que el estudio VA, ALFIN y PREDICT no mostró una ventaja de este tratamiento sobre la monoterapia con un antagonista α1-AR después de hasta 1 año de tratamiento.10,11,12 Recientemente, estuvieron disponibles los resultados del ensayo histórico de Terapia Médica de Síntomas Prostáticos (MTOPS), un estudio controlado con placebo que comparaba el antagonista α1-AR, la doxazosina, la finasterida y su combinación en 3047 pacientes con LUTS/HPB con un seguimiento medio de 5 años.21,22 Estos resultados indican que, a largo plazo, la terapia combinada es estadísticamente significativamente más eficaz que ambas monoterapias, para mejorar los síntomas urinarios (PSS-I total) y reducir la progresión clínica. Parece que, en particular, los pacientes de alto riesgo (aquellos con un gran volumen de próstata/APE alto) pueden beneficiarse de la terapia combinada. También se demostró que, a largo plazo (después de 4 años), los antagonistas α1-AR reducen el I-PSS total en un grado ligeramente mayor que la finasterida (reducción mediana de 6,0 y 5,0 puntos, respectivamente). Por lo tanto, parece apropiado iniciar el tratamiento para la LUTS/HPB con un antagonista α1-AR, como tamsulosina, y agregar finasterida en pacientes con un volumen prostático grande/APE alto.