Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) beschreibt eine Reihe von erblichen Myopathien der extraokularen Muskeln (EOMs), die sich häufig als bilaterale Ptosis und Ophthalmoplegie manifestieren. Wie der Name schon sagt, handelt es sich um eine chronische, progressive, bilaterale, typischerweise symmetrische und externe (d. H., schont die Pupille) Ophthalmoplegie. CPEO ist mit einer mitochondrialen Erkrankung assoziiert und kann als isolierte okulomotorische Symptome (isoliertes CPEO) oder in Verbindung mit anderen systemischen Befunden („CPEO-plus“) auftreten. Abhängig von zusätzlichen klinischen Merkmalen kann CPEO als Teil eines systemischen myopathischen oder neurologischen Syndroms bewertet werden. Ptosis und Ophthalmoplegie sind jedoch unspezifisch und können durch andere neurogene, neuromuskuläre und myogene Ätiologien nachgeahmt werden. CPEO kann jedoch manchmal schwierig zu diagnostizieren sein, insbesondere wenn der Patient asymmetrisch ist, keine anderen systemischen Anzeichen aufweist oder keine Familiengeschichte von CPEO hat. Daher ist es für Ärzte von entscheidender Bedeutung, CPEO in ihren Differentialdiagnosen zu haben, um unnötige Tests oder Verzögerungen bei der Diagnose zu vermeiden.

Pathogenese

Bis zu 60% der Fälle von mitochondrialem CPEO sind auf Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) zurückzuführen (im Bereich von 1,3 bis 1,9 kb). Andere Fälle sind jedoch auf Kern-DNA (nDNA) -bedingte Defekte der mtDNA-Wartung zurückzuführen (z. B. POLG1, ANT, C10orf2 / twinkle oder POLG2). Sporadische Fälle von CPEO deuten auf De-novo-Mutationen in der mtDNA hin, während autosomal dominante oder rezessive Vererbungsmuster auf nDNA-Mutationen hinweisen.

Enzyme, die von mtDNA kodiert werden, spielen eine Schlüsselrolle bei der oxidativen Phosphorylierung, die notwendig ist, um die metabolischen Anforderungen des aktiven Muskels zu erfüllen. Um eine hohe Ermüdungsbeständigkeit aufrechtzuerhalten, haben sich EOMs im Vergleich zu Skelettmuskeln sowohl an einen höheren Mitochondriengehalt als auch an einen höheren Stoffwechselbedarf angepasst. Es wird angenommen, dass diese Eigenschaften einer der Gründe sind, warum EOMs besonders anfällig für die oxidative Phosphorylierungsstörung sind, die bei CPEO auftritt.

Klinische Diagnose

Patienten mit CPEO weisen typischerweise eine bilaterale, symmetrische, schmerzlose und pupillengeschonte Ptosis und Ophthalmoplegie auf. Die Krankheit beginnt am häufigsten im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt. Wie der Name schon sagt, verläuft CPEO über einen Zeitraum von Jahren langsam fortschreitend und unterscheidet sich von anderen Ätiologien, die akute / subakute oder statische Formen der Ophthalmoplegie verursachen. Bei bilateraler und symmetrischer Beteiligung der Augen können Patienten ohne Diplopie auch bei schweren Defekten der Augenbeweglichkeit asymptomatisch sein. Sie kompensieren auch ihre mangelnde Augenbeweglichkeit, indem sie ihren Kopf bewegen. Darüber hinaus bemerken Patienten aufgrund des allmählichen Verlaufs möglicherweise nicht, dass das Augenlid herabhängt, es sei denn, es wird von einem Dritten erzogen. Andere weniger häufige ophthalmische Manifestationen sind Pigmentretinopathie und Optikusatrophie. Nicht-ophthalmische Manifestationen umfassen sensorineuralen Hörverlust und Dysphagie. Schmerzen, Proptose, periorbitale Schwellung, Lidverzögerung / -retraktion und Pupillenbeteiligung sind keine Symptome von CPEO und weisen auf eine andere Ätiologie hin. Einseitige oder schnell fortschreitende Symptome sind ebenfalls atypisch und sollten zu einer zusätzlichen Bewertung einschließlich Neuroimaging führen. Eine detaillierte Familienanamnese ist wichtig, um mögliche Erbkrankheiten zu identifizieren. CPEO kann isoliert oder als eine Manifestation eines CPEO-Plus-Syndroms auftreten. Die folgenden Abschnitte beschreiben die zusätzlichen klinischen Symptome und Anzeichen dieser Pathologien.

Differentialdiagnose

Im Gegensatz zu isoliertem CPEO, das häufig im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt auftritt, treten bei Patienten mit KSS typischerweise Symptome vor dem 20. Patienten mit KSS haben auch eine interessante bilaterale pigmentäre Retinopathie, eine degenerative Erkrankung der Netzhaut, die die Funktion von Pigmentepithelzellen und Photorezeptoren beeinträchtigt. Patienten erleben einen fortschreitenden Verlust der peripheren und Nachtsicht. Daher sollte bei CPEO eine erweiterte Fundusuntersuchung durchgeführt werden, um Bereiche mit Hypo- oder Hyperpigmentierung sichtbar zu machen, die auf Störungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) hinweisen, die auf KSS hindeuten könnten. Die atypische RPE-Depigmentierung wurde als „Salz-und-pfeffer“ – oder „mottenfressendes“ Aussehen beschrieben. Andere assoziierte Befunde bei KSS sind kardiovaskuläre Leitungsdefekte, erhöhtes Protein in der Liquor cerebrospinalis (CSF) und Kleinhirnataxie. Patienten mit KSS sollten daher für eine Herzuntersuchung, eine Lumbalpunktion und eine gründliche neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden.

Okulopharyngeale Muskeldystrophie

Die Okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD) ist eine autosomal dominante Erkrankung mit pathologischen GCG-Trinukleotid-Wiederholungsexpansionen im Polyalanin-bindenden Protein 1 (PABP1) -Gen. Die mutierten PAPB1-Proteine aggregieren als intranukleäre röhrenförmige Filamente und können durch einen unklaren Mechanismus zu einem Versagen der Muskelregeneration führen. Im Gegensatz zu einigen anderen CPEO-Plus-Syndromen ist OPMD keine mitochondriale Myopathie. Diese Störung ist am häufigsten bei Menschen französisch-kanadischer Herkunft. Zu den Symptomen, die im fünften Lebensjahrzehnt auftreten und zusätzlich zu CPEO auftreten, gehören bulbäre Symptome wie Dysphagie (Pharynxmuskelschwäche), Schwäche des Musculus orbicularis oculi und Schwäche der proximalen Extremitäten.

Myotone Dystrophie

Die myotone Dystrophie tritt in angeborener, kindlicher und klassischer Form auf und tritt bei Geburt, Kindheit bzw. Dieses Syndrom kann sich als eine Vielzahl von okulären und systemischen Befunden manifestieren. Zu den Augensymptomen gehören CPEO, Lidverzögerung, langsame Sakkaden und Katarakte. Distale Muskelschwäche ist häufig, wobei Patienten über Schwierigkeiten bei Aktivitäten berichten, die eine feinmotorische Kontrolle der Hände erfordern. Myotonie oder verzögerte Entspannung der Muskeln nach der Kontraktion, am konsequentesten betrifft die Handmuskeln, die während der körperlichen Untersuchung als „Perkussionsmyotonie“ beobachtet werden können, wenn der Thenarmuskel von einem Reflexhammer getroffen wird. Myotonie der Gesichtsmuskeln, der Zunge und anderer Bulbarmuskeln führt zu einer Beeinträchtigung des Gesichtsausdrucks, des Kauens, Sprechens und Schluckens.

Kongenitale Fibrose der extraokularen Muskeln

Die kongenitale Fibrose der extraokularen Muskeln (CFEOM) ist eine schwere Form des Strabismus mit Defiziten in der Augenbeweglichkeit. Patienten mit dieser angeborenen, nicht fortschreitenden Erkrankung haben eine restriktive Ophthalmoplegie und Augenfehlstellung mit schwerer angeborener Ptosis und einer daraus resultierenden prominenten Klimmzugkopfposition. Defizite der vertikalen Augenbewegungen, vor allem upgaze, sind ein Markenzeichen der Bedingung, und die Augen der Patienten sind oft in infraduction stecken. Die horizontalen Augenbewegungsdefizite sind variabler und reichen von der vollständigen horizontalen Motilität bis zur fast vollständigen Ophthalmoplegie. Die Augenausrichtung in der primären Position kann exotrop, esotrop oder gerade sein

Drei Formen

1.CFEOM1= autosomal dominante, bilaterale Ptosis, mangelhafte Elevation (häufig 20-30 Grad infraduziert) und eingeschränkte horizontale Bewegungen in kompensatorischer Klimmzugkopfposition. Befunde symmetrisch keine anderen neurologischen Defizite. Sonstiges: keine.

2.CFEOM2 = autosomal-rezessive, bilaterale Ophthalmoplegie und Ptosis. Häufig exotrop und vertikal Mittellinie. Einschränkung der horizontalen und vertikalen Augenbewegungen. Sonstiges: kleine, träge Pupillen, geringe Sehschärfe im Einklang mit Netzhautfunktionsstörungen.

3.CFEOM3 = autosomal dominant, isoliert oder syndromal, variabler Phänotyp, von leicht bis ziemlich schwer und kann sogar innerhalb derselben Familie variieren. Einseitige oder asymmetrische Beteiligung, +/-Ptosis, verminderte Fähigkeit, die Augen zu heben. Defizite der horizontalen Motilität sind ebenfalls sehr unterschiedlich. Wie unten beschrieben, kann CFEOM3 auch mit einer Vielzahl anderer neurologischer Anomalien in Verbindung gebracht werden, wie z. B. einer damit verbundenen Gesichtslähmung oder Schwäche. Sonstiges: Isoliert keine; Syndromisch: periphere Neuropathien des Schädels und der Wirbelsäule, Entwicklungsverzögerung, geistige und soziale Behinderung sowie Fehlbildungen des Gehirns; gesichtsschwäche und Stimmbandlähmung; Gesichtsdysmorphismen, Kallmann-Syndrom (Anosmie mit hypogonadischem Hypogonadismus) und kann eine axonale periphere Neuropathie und zyklisches Erbrechen entwickeln; Es gibt mutationsspezifische Korrelationen mit spezifischen Hirnfehlbildungen, einschließlich dünner bis fehlender anteriorer Kommissur und Corpus callosum, dysmorpher Basalganglien, Hirnstammhypoplasie und hypoplastischer oder fehlender olfaktorischer Sulci, Riechkolben und Gesichtsnerven.

Körperliche Untersuchung

Eine umfassende körperliche Untersuchung mit Schwerpunkt auf den ophthalmologischen und neurologischen Komponenten ist entscheidend für die Identifizierung der Phänotypen von CPEO und den damit verbundenen Syndromen. Der Schweregrad der Ophthalmoplegie kann durch Messung der uniokularen Fixations- und Duktionsfelder quantifiziert werden. Der Goldmann Perimeter kann verwendet werden, um den Bereich der extraokularen Bewegung (EOM) in den verschiedenen Blickfeldern abzubilden. Zum Beispiel sind im rechten Auge die Kardinalachsen 0o (lateraler Rectus), 67o (oberer Rectus), 141o (unterer schräger), 180o (medizinischer Rectus), 216o (oberer schräger) und 293o (unterer Rectus). Während der Untersuchung wird ein Auge verschlossen und der Patient folgt einem beleuchteten Ziel entlang jeder der Achsen, bis die zentrale Fixierung auf dem Ziel verloren geht. In einer Studie war der mittlere Gesamtbereich der EOM bei Patienten mit CPEO im Vergleich zu Kontrollen um 73% verringert. Der Grad der Ptosis kann durch die vertikale Fissurenhöhe (VFH), die Levatorfunktion (LF) und den Randreflexabstand (MRD) gemessen werden.

Laborstudien

Während CPEO eine klinische Diagnose ist, können Laborstudien helfen, die Diagnose zu bestätigen und alternative Diagnosen auszuschließen. Serumlactat- und Kreatininkinase- und Liquorlactatspiegel können bei CPEO erhöht sein, aber dieser Befund ist weder empfindlich noch spezifisch. Das Fehlen von Anti-Acetylcholinesterase-Antikörpern und Schilddrüsen-Autoantikörpern kann bei der Beurteilung von Myasthenia gravis bzw. Schilddrüsen-assoziierter Ophthalmopathie hilfreich sein, wenn die Anamnese allein nicht ausreicht.

Charakteristische Befunde der Muskelbiopsie können auch zwischen verschiedenen zugrunde liegenden Myopathien unterscheiden. KSS zeigt Cytochrom-c-Oxidase-negative Fasern mit zerlumpten roten Fasern auf Gomoris Trichomfleck. Oculopharyngeale Muskeldystrophie zeigt basophile umrandete Vakuolen und filamentöse intranukleäre Einschlüsse. Muskelbiopsien von Patienten mit myotoner Dystrophie zeigen innere Kerne, Ringfasern, sarkoplasmatische Massen und frühe Typ-I-Faseratrophie. Wenn die klinische oder familiäre Vorgeschichte auf ein bestimmtes Syndrom hinweist, können Gentests bei der Bestimmung der Prognose und zusätzlicher Studien, die durchgeführt werden müssen, von unschätzbarem Wert sein. Angesichts der umfangreichen Liste potenzieller nuklearer und mitochondrialer DNA kann ein erfahrenes Labor für die Durchführung der genetischen Analyse erforderlich sein.

Bildgebung

Die orbitale Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt bei CPEO-Patienten häufig eine Atrophie der EOMs. Eine Studie zeigte eine 43% ige Abnahme der Querschnittsfläche von EOMs bei CPEO-Patienten im Vergleich zu Kontrollen.Die MRT-Befunde des Gehirns sind zahlreich und unspezifisch, einschließlich Hyperintensität der weißen Substanz, kortikale Atrophie, Kleinhirnatrophie und Hirnstammhyperintensität. Die optische Kohärenztomographie kann eine verringerte Dicke der äußeren Netzhautschicht und der zentralen Fovea der Makula sowie ein verringertes Volumen des Sehnervenkopfes und -randes zeigen.

Differentialdiagnose

• Myasthenia gravis
• Schilddrüsen-assoziierte Ophthalmopathie
• Kongenitale Fibrose der extraokularen Muskeln
• Augensarkoidose
• Botulismus
• CNI-Lähmung

Management

Obwohl es keine endgültige Heilung für CPEO oder die damit verbundenen Syndrome gibt, ist die Kontrolle der Symptome kann die Lebensqualität des Patienten deutlich verbessern. Eine Überweisung zur Behandlung von neurologischen Begleiterkrankungen oder Herzerkrankungen ist angezeigt. Bei etwa einem Drittel der Patienten tritt eine konstante oder intermittierende Diplopie auf. Prismengläser sind wirksam bei der Kontrolle der Diplopie nach einer vollständigen orthoptischen Beurteilung der Richtung und Größe der Augenabweichungen. Das Prisma kompensiert die abweichenden Augen, indem es das Licht so bricht, dass das Bild auf die Makula jedes Auges fällt. Während sich einige Patienten für eine chirurgische Korrektur der horizontalen Recti-Muskeln entscheiden, können Diplopie oder Strabismus im Laufe der Zeit aufgrund der fortschreitenden Natur von CPEO erneut auftreten. Klinisch signifikante Ptosis kann chirurgisch über zwei Methoden korrigiert werden: 1) vordere Resektion des Levator Palpebrae superioris zur Maximierung der Muskelerhöhung des Deckels und 2) Lidaufhängung durch die Stirn mit autogenem oder synthetischem Schlingenmaterial, so dass der Frontalis-Muskel beim Anheben des Deckels helfen kann. Eine sorgfältige präoperative Untersuchung und Operation durch einen ausgebildeten okuloplastischen Chirurgen ist jedoch von entscheidender Bedeutung. Eine Überkorrektur der Ptosis mit einer Operation kann zu Lagophthalmus und Hornhautexposition führen, was zu potenziell blendenden Komplikationen der Expositionskeratopathie führt, Hornhautgeschwüre, oder Augenperforation.. Einige Autoren haben eine Frontalis-Schlinge mit Silikonstab verwendet, um die Ptosis bei CPEO zu korrigieren

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