Ziel dieser Studie war es, einen direkten Vergleich zweier medizinischer Behandlungsoptionen zu erhalten, die Patienten mit LUTS / BPH in der täglichen klinischen Praxis häufig verschrieben antagonist Tamsulosin und die 5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid, die nie direkt verglichen worden war. Frühere Studien mit anderen α1-AR-Antagonisten, wie die Studien Veterans Affairs (VA), ALFIN und Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT), konnten keine zusätzliche Wirksamkeit mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffklassen nachweisen.10,11,12 Daher wurde in Abweichung vom Design der genannten Studien kein Kombinationsarm in die MICTUS-Studie aufgenommen. Aufgrund der geringen Akzeptanz einer Langzeitstudie mit Placebo durch europäische Forscher, Patienten und Ethikkommissionen und im Einklang mit der europäischen Studie zum Vergleich von Alfuzosin und Finasterid wurde auch keine Placebogruppe eingeschlossen.
Der SPI-Fragebogen wurde als primärer Wirksamkeitsparameter ausgewählt, da die Lebensqualität des Patienten und seine Beeinträchtigung der täglichen Lebensaktivitäten stärker von dem Ausmaß beeinflusst werden, in dem er durch seine Harnsymptome gestört wird, als nur durch die Häufigkeit dieser Symptome. Darüber hinaus lagen zum Zeitpunkt der Entwicklung des Protokolls für diese Studie nur begrenzte Informationen zu den mit Harnwegssymptomen verbundenen Symptomen und deren Auswirkungen auf verschiedene (medizinische) Therapien vor. Da der SPI Informationen über die mit den sieben Fragen des I-PSS-Fragebogens verbundenen Probleme erfasst, Dies ist allgemein akzeptiert, um Daten zur Häufigkeit von Harnsymptomen zu erhalten, Dieser Fragebogen wurde ausgewählt, um die mit Harnsymptomen verbundenen Unannehmlichkeiten zu messen.
Der primäre Endpunkt der Differenz der mittleren Änderung des Gesamt-SPI wurde im Protokoll in Woche 26 festgelegt (im Einklang mit der ALFIN-Studie). Dies liegt daran, dass dieser Zeitraum für Finasterid minimal erforderlich ist, um seine volle Wirksamkeit zu erreichen. Da es sich um eine Phase-IV-Studie handelte und die Prüfer sich der Tatsache bewusst waren, dass beide beteiligten Behandlungen in der Lage gewesen sein sollten, ihr optimales Ansprechen nach 26 Wochen zu erreichen, wurde befürchtet, dass die Prüfer insbesondere Patienten mit unzureichendem Ansprechen nach 26 Wochen aus der Studie zurückziehen könnten, was sich negativ auf die Wirksamkeit der beteiligten Behandlungen auswirken könnte. Daher war die Analyse der Daten zum primären Wirksamkeitsendpunkt am Ende des erforderlichen Mindestzeitraums (26 Wochen) geplant. Es wurde jedoch der Ansicht, dass es auch wichtig sei, längerfristige Daten über die Wirksamkeit und insbesondere die Sicherheit / Verträglichkeit beider Wirkstoffe zu sammeln. Daher wurde beschlossen, die Studie für weitere 26 Wochen fortzusetzen, was eine Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr ergab.
Die primäre Bewertung des Unterschieds in der Wirksamkeit zwischen den beiden Verbindungen basierte auf der Veränderung des Gesamt-SPI von Baseline bis Woche 26 sowohl in der ITT- als auch in der PP-Population. Die stärkere Reduktion des Gesamt-SPI mit Tamsulosin (0, 4 mg einmal täglich) gegenüber Finasterid (5 mg einmal täglich) näherte sich der statistischen Signifikanz in der ITT (P = 0, 055) und war statistisch signifikant in der PP (P = 0, 032). Daraus kann geschlossen werden, dass Tamsulosin Finasterid in dieser Hinsicht überlegen ist. Nach Woche 26 reduzierten beide Behandlungen den Gesamt-SPI in gleichem Maße. Die wichtigste Schlussfolgerung aus dieser Studie ist, dass Tamsulosin die Harnsymptome, die damit verbundenen Symptome und den Fluss schneller verbessert als Finasterid mit statistisch signifikanten Unterschieden zwischen den Behandlungen, die bis zu 12 oder 18 Wochen Therapie beobachtet wurden, abhängig von der Wirksamkeitsvariablen. Im Vergleich zu Finasterid hat Tamsulosin insbesondere einen schnelleren Wirkungseintritt in Bezug auf Speichersymptome, die für den Patienten als am störendsten angesehen werden.2 Die Ergebnisse sind besonders bemerkenswert für Qmax, da sich diese bei der ersten Beurteilung nach nur 1 Woche Tamsulosin-Behandlung nahezu maximal verbessert. Die schnellere Verbesserung der Qmax mit Tamsulosin gegenüber Finasterid scheint bei Patienten mit einer kleinen Prostata (<50 ml) zu Studienbeginn am deutlichsten zu sein. Dies scheint nicht überraschend, da Finasterid hauptsächlich bei Patienten mit einer großen Prostata wirksam ist,5,11, während α1-AR-Antagonisten bei Patienten mit einer kleinen oder großen Prostata wirken.11
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können sich auf die Tatsache beziehen, dass Finasterid auf die Prostata abzielt, indem es die Prostatagröße verringert und daher die Obstruktion und die damit verbundenen Entleerungs- und Speichersymptome langsam reduziert. Tamsulosin, indem es das Prostata-A1A-ARs blockiert, reduziert im Gegensatz dazu sehr schnell die Obstruktion und die damit verbundenen Entleerungssymptome. Die schnelle Linderung der lästigen Speichersymptome mit Tamsulosin könnte mit der Tatsache zusammenhängen, dass es nicht nur die Blasenüberaktivität aufgrund einer Verringerung der Blasenwandhypertrophie infolge einer Blasenobstruktion (was ein längerfristiger Prozess ist), sondern auch die Blasenüberaktivität aufgrund einer direkten Blockade von (hochreguliertem) A1D-ARs in der Blase und / oder in ihren innervierenden Strukturen wie dem Rückenmark (was ein unmittelbarerer Prozess ist) reduzieren kann.14,15,16
Die Ergebnisse dieser Studie stimmen mit anderen Daten in der Literatur überein. Andere α1-AR-Antagonisten scheinen eine ähnliche Wirksamkeit bei der Verbesserung der Symptome und des Harnflusses zu haben.6 Der Gesamtsymptomwert verbessert sich im Allgemeinen um 30-40% – was mit der 37% igen Verbesserung des gesamten I—PSS übereinstimmt, die mit Tamsulosin in der vorliegenden Studie gefunden wurde — und Qmax um 16-25% – für die eine Verbesserung von 31% erzielt wird in dieser Studie. Auch die Ergebnisse im Zusammenhang mit Finasterid stimmen mit der Literatur überein. Unter den α1-AR-Antagonisten-Finasterid-Head-to-Head-Vergleichsstudien ist die ALFIN-Studie (eine 6-monatige Doppelblindstudie mit Alfuzosin, Finasterid oder der Kombination beider arzneimittel10) hinsichtlich der Zeit bis zum Endpunkt (26 Wochen) und des Fehlens eines Placeboarms am ehesten mit der vorliegenden MICTUS-Studie vergleichbar. In der ALFIN-Studie waren die mit Finasterid erzielten Ergebnisse denen der vorliegenden Studie sehr ähnlich. Die Verbesserung des gesamten I-PSS betrug in dieser Studie 5, 2 gegenüber 5, 7 Punkten; die Ansprechrate (Gesamtverbesserung des I-PSS von ≥50%) betrug 33% der Patienten gegenüber 36% in dieser Studie und der Anstieg der Qmax betrug 18 gegenüber 22% in dieser Studie. Die bessere Leistung von Finasterid in der MICTUS- und der ALFIN-Studie im Vergleich zur VA-Studie kann zumindest teilweise durch das niedrigere mittlere Prostatavolumen zu Studienbeginn in der letzteren Studie erklärt werden. Nicht nur Finasterid, sondern auch die beiden α1-AR-Antagonisten zeigen in der MICTUS- und der ALFIN-Studie eine ähnliche Leistung. Das gesamte I-PSS wurde für beide Behandlungen um 6, 3 Punkte reduziert; der Prozentsatz der Patienten mit einer ≥50% igen Verbesserung des gesamten I-PSS betrug in beiden Fällen 43%, und die Qmax verbesserte sich um 1, 8 ml / s mit Alfuzosin und um 1, 9 ml / s mit Tamsulosin. Die Ergebnisse der beiden Studien sind im Allgemeinen in Bezug auf die Wirksamkeit für alle Behandlungen im Vergleich zur VA-Studie überlegen. Abgesehen von der oben erwähnten Betrachtung des Zusammenhangs zwischen der Wirksamkeit von Finasterid und dem Prostatavolumen zu Studienbeginn könnte dies auf das Fehlen eines Placebo-Arms zurückzuführen sein, der normalerweise zu einer verringerten Wirkung der aktiven Behandlung führt, wenn Symptomwerte verwendet werden. In dieser Hinsicht ist es bemerkenswert, dass in der vorliegenden Studie der zeitliche Verlauf einer objektiven Beurteilung wie der Qmax einen ausgeprägteren Unterschied zwischen den Behandlungen zeigt als der des gesamten I-PSS oder SPI.
Es wurden keine wichtigen Unterschiede zwischen den Verträglichkeitsprofilen von Tamsulosin und Finasterid beobachtet, was auch die in der Literatur berichteten Daten bestätigt. Die Inzidenz von Abbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse für Tamsulosin über 52 Behandlungswochen betrug 9.7%, was den Raten ähnlich ist, die in einer Metaanalyse von Studien mit α1-AR-Antagonisten (4-10%) mit kürzeren Behandlungsdauern berichtet wurden.6 Die Entzugsrate mit Finasterid war niedriger als in der zuvor erwähnten großen Studie (6, 4 gegenüber 11%) mit einer Behandlungsdauer von nur 6 Monaten anstelle von 1 Jahr in dieser Studie.10 Die Harnverhaltsepisoden, deren Inzidenz mit Finasterid reduziert werden kann, wie zuvor gezeigt,17 traten in der vorliegenden Studie in einer vergleichbaren und niedrigen Rate mit Finasterid und Tamsulosin auf. Der PSA-Spiegel war nach 26 und 52 Wochen Behandlung mit Finasterid signifikant erniedrigt, während Tamsulosin keinen klinisch signifikanten Effekt auf PSA hatte. Diese Ergebnisse stimmen auch mit früheren Ergebnissen mit Finasterid18 und Tamsulosin überein.19
Zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie war das sexuelle Funktionsinventar noch nicht verfügbar. Daher wurde ein alternativer nicht validierter Fragebogen verwendet, um die sexuelle Funktion zu bewerten. Es gibt eine Tendenz, damit tamsulosin weniger Auswirkung auf die meisten Gebiete der sexuellen Funktion als finasteride hat. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass Finasterid eine verminderte Libido, Ejakulationsstörungen (hauptsächlich vermindertes Ejakulationsvolumen) und Impotenz hervorrufen kann.18 Als sexuelles unerwünschtes Ereignis können Patienten unter Tamsulosin eine abnormale Ejakulation im Zusammenhang mit der α1-Blockade im Blasenhals, im Samenleiter und in den Samenbläschen melden, Impotenz oder verminderte Libido wurden jedoch nicht mit Tamsulosin in Verbindung gebracht.20 Abnorme Ejakulation ist darüber hinaus im Allgemeinen ein sehr gut verträgliches unerwünschtes Ereignis, da nur wenige Patienten die Tamsulosin-Behandlung aus diesem Grund abbrechen.20
Wie bereits angedeutet, umfasste unsere Studie keinen Kombinationsarm aus Tamsulosin und Finasterid, da die VA-, ALFIN- und PREDICT-Studie keinen Vorteil dieser Behandlung gegenüber einer Monotherapie mit einem α1-AR-Antagonisten nach bis zu 1 Jahr Behandlung zeigte.10,11,12 Vor kurzem wurden die Ergebnisse der wegweisenden Studie zur medizinischen Therapie von Prostatasymptomen (MTOPS), einer placebokontrollierten Studie zum Vergleich des α1-AR-Antagonisten Doxazosin, Finasterid und ihrer Kombination bei 3047 LUTS / BPH-Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren, verfügbar.21,22 Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombinationstherapie langfristig statistisch signifikant wirksamer ist als beide Monotherapien, um die Harnsymptome (Gesamt-I-PSS) zu verbessern und das klinische Fortschreiten zu verringern. Es scheint, dass insbesondere Hochrisikopatienten (solche mit einem großen Prostatavolumen / hohem PSA) von einer Kombinationstherapie profitieren können. Es wurde auch gezeigt, dass α1-AR-Antagonisten auf lange Sicht (nach 4 Jahren) das Gesamt-I-PSS etwas stärker reduzieren als Finasterid (mediane Reduktion 6,0 bzw. 5,0 Punkte). Daher scheint es angebracht, die Behandlung von LUTS / BPH mit einem α1-AR-Antagonisten wie Tamsulosin zu beginnen und Finasterid bei Patienten mit großem Prostatavolumen / hohem PSA hinzuzufügen.