Selon Marvin et al. Les SHSP s’expriment indépendamment non seulement dans la réponse au choc thermique, mais jouent également un rôle développemental dans les stades embryonnaires ou juvéniles des mammifères, des poissons téléostéens et de certains génomes vertébraux inférieurs. hspb1 (HSP27) est exprimé pendant le stress et pendant le développement de l’embryon, des somites, du mésencéphale, du cœur et du cristallin chez le poisson zèbre. L’expression du gène hspb4, qui code pour l’alpha cristalline, augmente considérablement dans le cristallin en réponse au choc thermique.

Régulation à la hausse du stressmodifier

La production de niveaux élevés de protéines de choc thermique peut également être déclenchée par l’exposition à différents types de conditions de stress environnemental, telles que l’infection, l’inflammation, l’exercice, l’exposition de la cellule à des toxines (éthanol, arsenic, métaux traces et lumière ultraviolette, entre autres), la famine, l’hypoxie (privation d’oxygène), la carence en azote (chez les plantes) ou la privation d’eau. En conséquence, les protéines de choc thermique sont également appelées protéines de stress et leur régulation à la hausse est parfois décrite plus généralement comme faisant partie de la réponse au stress.

Le mécanisme par lequel le choc thermique (ou d’autres facteurs de stress environnementaux) active le facteur de choc thermique a été déterminé chez les bactéries. Pendant le stress thermique, les protéines de la membrane externe (OMP) ne se plient pas et ne peuvent pas s’insérer correctement dans la membrane externe. Ils s’accumulent dans l’espace périplasmique. Ces OMPs sont détectés par DegS, une protéase membranaire interne, qui transmet le signal à travers la membrane au facteur de transcription sigmaE. Cependant, certaines études suggèrent qu’une augmentation des protéines endommagées ou anormales met en action les HSP.

Certaines protéines de choc thermique bactériennes sont régulées à la hausse via un mécanisme impliquant des thermomètres à ARN tels que le thermomètre FourU, l’élément ROSE et l’élément régulateur cis Hsp90.

Petersen et Mitchell ont constaté que dans D. melanogaster un prétraitement par choc thermique léger qui induit l’expression du gène du choc thermique (et améliore considérablement la survie après un choc thermique ultérieur à une température plus élevée) affecte principalement la traduction de l’ARN messager plutôt que la transcription de l’ARN. Des protéines de choc thermique sont également synthétisées chez D. melanogaster pendant la récupération après une exposition prolongée au froid en l’absence de choc thermique. Un prétraitement de choc thermique léger du même type qui protège contre la mort d’un choc thermique ultérieur empêche également la mort d’une exposition au froid.

Rôle de chaperoneEdit

Plusieurs protéines de choc thermique fonctionnent comme des chaperons intra-cellulaires pour d’autres protéines. Ils jouent un rôle important dans les interactions protéine-protéine telles que le pliage et l’aide à l’établissement d’une conformation correcte des protéines (forme) et à la prévention de l’agrégation indésirable des protéines. En aidant à stabiliser les protéines partiellement dépliées, les HSP aident à transporter les protéines à travers les membranes de la cellule.

Certains membres de la famille HSP sont exprimés à des niveaux faibles à modérés dans tous les organismes en raison de leur rôle essentiel dans le maintien des protéines.

Managementmodifier

Les protéines de choc thermique se produisent également dans des conditions non stressantes, simplement en « surveillant » les protéines de la cellule. Certains exemples de leur rôle de « moniteurs » sont qu’ils transportent les anciennes protéines dans le « bac de recyclage » de la cellule (protéasome) et aident les protéines nouvellement synthétisées à se replier correctement.

Ces activités font partie du système de réparation propre à une cellule, appelé « réponse au stress cellulaire » ou « réponse au choc thermique ».

Récemment, plusieurs études suggèrent une corrélation entre les HSP et les ultrasons à double fréquence, comme l’a démontré l’utilisation de la machine LDM-MED.

Les protéines de choc thermique semblent être plus sensibles à l’auto-dégradation que les autres protéines en raison d’une action protéolytique lente sur elles-mêmes.

Cardiovasculairemodifier

Les protéines de choc thermique semblent jouer un rôle cardiovasculaire important. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 et la cristalline alpha B ont toutes été rapportées comme ayant des rôles dans la cardiovascularisation.

Hsp90 lie à la fois l’oxyde nitrique synthase endothélial et la guanylate cyclase soluble, qui à leur tour sont impliquées dans la relaxation vasculaire.

Krief et coll. désigné hspb7 (cvHSP – protéine de choc thermique cardiovasculaire) comme protéine de choc thermique cardiaque. Gata4 est un gène essentiel responsable de la morphogenèse cardiaque. Il régule également l’expression génique de hspb7 et hspb12. La déplétion de Gata4 peut entraîner une réduction des taux de transcription de hspb7 et de hspb12, ce qui pourrait entraîner des myopathies cardiaques chez les embryons de poisson zèbre, comme l’ont observé Gabriel et al.

hspb7 agit également dans la régulation négative des vésicules de Kupffer qui est responsable de la régulation de l’asymétrie gauche-droite du cœur chez le poisson zèbre. Avec hspb7, hspb12 est impliqué dans la détermination de la latéralité cardiaque. Une kinase de la voie de signalisation des cellules d’oxyde nitrique, la protéine kinase G, phosphoryle une petite protéine de choc thermique, hsp20. La phosphorylation Hsp20 est bien corrélée à la relaxation des muscles lisses et constitue une phosphoprotéine importante impliquée dans le processus. Hsp20 apparaît significatif dans le développement du phénotype du muscle lisse au cours du développement. Hsp20 joue également un rôle important dans la prévention de l’agrégation plaquettaire, de la fonction des myocytes cardiaques et de la prévention de l’apoptose après une lésion ischémique, ainsi que de la fonction musculaire squelettique et de la réponse à l’insuline musculaire.

Hsp27 est une phosphoprotéine majeure lors des contractions des femmes. Hsp27 fonctionne dans les petites migrations musculaires et semble jouer un rôle essentiel.

Immunitémodifier

La fonction des protéines de choc thermique dans l’immunité est basée sur leur capacité à lier non seulement des protéines entières, mais aussi des peptides. L’affinité et la spécificité de cette interaction sont généralement faibles.

Il a été démontré qu’au moins certains des HSP possèdent cette capacité, principalement hsp70, hsp90, gp96 et la calréticuline, et leurs sites de liaison peptidique ont été identifiés. Dans le cas du gp96, il n’est pas clair s’il peut se lier aux peptides in vivo, bien que son site de liaison aux peptides ait été trouvé. Mais la fonction immunitaire gp96 pourrait être indépendante des peptides, car elle est impliquée dans le repliement correct de nombreux récepteurs immunitaires, comme les TLR ou les intégrines.

En dehors de cela, les HSP peuvent stimuler les récepteurs immunitaires et jouent un rôle important dans le repliement correct des protéines impliquées dans les voies de signalisation pro-inflammatoires.

Fonction dans la présentation de l’antigènedit

Présentation du MHCIEDIT

Dans la vue simplifiée de cette voie, les HSP ne sont généralement pas mentionnés: les peptides antigéniques sont générés dans le protéasome, transportés dans l’ER par le transporteur de protéines TAP et chargés sur le MHCI, qui passe ensuite par la voie sécrétoire sur la membrane plasmique.

Mais les HSP jouent un rôle important dans le transfert des protéines dépliées au protéasome et des peptides générés au MHCI. Hsp90 peut s’associer au protéasome et reprendre les peptides générés. Ensuite, il peut s’associer à hsp70, qui peut amener le peptide plus loin au ROBINET. Après avoir traversé le ROBINET, les chaperons ER deviennent importants – la calréticuline se lie aux peptides et forme avec gp96 un complexe de chargement de peptides pour le MHCI.

Cette remise avec des peptides est importante, car les HSP peuvent protéger les résidus hydrophobes dans les peptides qui seraient autrement problématiques dans le cytosol aquatique. De plus, une simple diffusion de peptides serait trop inefficace.

Présentation du MHCIIEDIT

Dans la présentation du MHCII, les HSP sont impliqués dans l’endocytose dépendante de la clathrine. De plus, lorsque les HSP sont extracellulaires, ils peuvent guider leurs peptides associés dans la voie du MHCII, bien qu’on ne sache pas comment ils sont distingués des peptides présentés de manière croisée (voir ci-dessous).

Autophagie

Les HSP sont impliqués dans la macroautophagie classique, lorsque les agrégats protéiques sont enfermés par une double membrane et dégradés par la suite. Ils sont également impliqués dans un type particulier d’autophagie appelé « autophagie à médiation chaperon », lorsqu’ils permettent aux protéines cytosoliques d’entrer dans les lysosomes.

Présentation croiséedit

Lorsque les HSP sont extracellulaires, ils peuvent se lier à des récepteurs spécifiques sur les cellules dendritiques (DC) et favoriser la présentation croisée de leurs peptides transportés. Les récepteurs les plus importants dans ce cas sont les récepteurs charognards, principalement SRECI et LOX-1. Le récepteur charognard CD91 a déjà été proposé comme récepteur HSP commun. Mais maintenant, sa pertinence est controversée car la majorité des types de DC n’exprime pas CD91 en quantités pertinentes et la capacité de liaison de nombreux HSP n’a pas été prouvée. La stimulation de certains récepteurs piégeurs peut même entraîner une immunosuppression, c’est le cas pour le SRA.

LOX-1 et SRECI lorsqu’ils sont stimulés guident les HSP avec leurs peptides associés dans une présentation croisée. LOX-1 lie principalement hsp60 et hsp70. SRECI est maintenant considéré par le récepteur commun des protéines de choc thermique car il lie hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 et GRP170.

La pertinence de ce type de présentation croisée est élevée, en particulier en immunosurveillance tumorale. Grâce au HSP, le peptide lié est protégé contre la dégradation dans les compartiments cellulaires dendritiques et l’efficacité de la présentation croisée est plus élevée. L’internalisation du complexe peptidique HSP est également plus efficace que l’internalisation des antigènes solubles. Les cellules tumorales n’expriment généralement que quelques néo-antigènes, qui peuvent être ciblés par le système immunitaire et toutes les cellules tumorales ne les expriment pas non plus. Pour cette raison, la quantité d’antigènes tumoraux est limitée et une grande efficacité de présentation croisée est nécessaire pour monter une forte réponse immunitaire.

Hsp70 et hsp90 sont également impliqués intracellulairement dans la voie cytosolique de présentation croisée où ils aident les antigènes à passer de l’endosome dans le cytosol.

Les protéines de choc thermique en tant que modèles moléculaires associés aux endommagementsdit

Les protéines de choc thermique extracellulaires peuvent être détectées par l’immunité en tant que modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP). Ils sont capables d’interagir avec des récepteurs de reconnaissance de formes comme TLR2 ou TLR4 et d’activer les cellules présentatrices d’antigènes par régulation à la hausse des molécules de co-stimulation (CD80, CD86, CD40), des molécules de CMH et des cytokines pro-inflammatoires et Th1.

Les protéines de choc thermique peuvent également signaler par des récepteurs piégeurs, qui peuvent soit s’associer à des TLR, soit activer des voies intracélulaires pro-inflammatoires telles que MAPK ou NF-kB. À l’exception du SRA, qui régule la réponse immunitaire.

Comment les protéines de choc thermique pénètrent dans l’espace extracellulairedit

Les protéines de choc thermique peuvent être sécrétées à partir de cellules immunitaires ou de cellules tumorales par voie de sécrétion non canonique, ou voie sans leader, car elles ne possèdent pas le peptide leader, qui conduit les protéines dans le réticulum endoplasmique. La sécrétion non canonique peut être similaire à celle qui se produit pour l’IL1b et elle est induite par des conditions de stress.

Une autre possibilité est la libération de HSP lors de la nécrose cellulaire, ou la sécrétion de HSP dans les exosomes. Lors de types particuliers de mort cellulaire apoptotique (par exemple induite par certaines chimiothérapies), des HSP peuvent également apparaître du côté extracellulaire de la membrane plasmique.

Il y a un débat sur combien de temps HSP peut garder son peptide dans l’espace extracellulaire, au moins pour hsp70 le complexe avec le peptide est assez stable.

Le rôle des HSP extracellulaires peut être divers. Cela dépend beaucoup du contexte du tissu si les HSP stimulent le système immunitaire ou suppriment l’immunité. Ils peuvent favoriser les réponses Th17, Th1, Th2 ou Treg en fonction des cellules présentatrices d’antigène.

En conséquence, l’utilisation clinique des protéines de choc thermique est à la fois dans le traitement du cancer (stimulant une réponse immunitaire) et dans le traitement des maladies auto-immunes (suppression de l’immunité).

LensEdit

L’alpha-cristalline (α4-cristalline) ou hspb4 est impliquée dans le développement du cristallin chez le poisson zèbre, car elle est exprimée en réponse à un choc thermique chez l’embryon du poisson zèbre à ses stades de développement.