Les anémies sidéroblastiques constituent un groupe hétérogène de troubles héréditaires et acquis caractérisés par une anémie de gravité variable et la présence de sidéroblastes annulaires dans la moelle osseuse.1

Les sidéroblastes annulaires

Les sidéroblastes annulaires sont des érythroblastes avec des mitochondries chargées en fer visualisées par coloration au bleu de Prusse (réaction de Perls) comme un anneau périnucléaire de granules bleus (Figures 1D et 2C). Le Groupe de Travail International sur la Morphologie du Syndrome myélodysplasique (IWGM-MDS) a recommandé que les sidéroblastes en anneau soient définis comme des érythroblastes dans lesquels il y a au moins cinq granules sidérotiques couvrant au moins un tiers de la circonférence du noyau.Les sidéroblastes à 2 anneaux se trouvent exclusivement dans des conditions pathologiques et ne doivent pas être confondus avec les sidéroblastes à ferritine, présents dans la moelle osseuse normale. Ces derniers sont des érythroblastes normaux qui, après coloration au bleu de Prusse, montrent quelques granules bleus dispersés dans le cytoplasme, représentant des endosomes remplis d’un excès de fer non utilisé pour la synthèse de l’hème (sidérosomes). Alors que le fer des sidéroblastes de ferritine est stocké dans la ferritine cytosolique, dont les sous-unités sont codées par les gènes FTH1 et FTL, le fer des sidéroblastes annulaires est stocké dans la ferritine mitochondriale, codée par le gène FTMT.3 En effet, la ferritine mitochondriale est spécifiquement détectée dans les sidéroblastes du cycle, comme illustré sur la figure 2D.

Classification des anémies sidéroblastiques

Les anémies sidéroblastiques comprennent à la fois des affections héréditaires et acquises, et les principaux troubles sont rapportés dans le tableau 1. Des frottis représentatifs de sang périphérique et de moelle osseuse d’un patient présentant une anémie sidéroblastique liée à l’X (XLSA) et d’un patient présentant une anémie réfractaire avec des sidéroblastes annulaires (RAR) sont présentés aux figures 1 et 2, respectivement.

Figure 1.Frottis représentatifs de sang périphérique et de moelle osseuse chez un patient atteint d’anémie sidéroblastique liée à l’X. (A) Frottis de sang périphérique montrant de nombreuses cellules hypochromes et microcytaires. May-Grünwald-Giemsa (MGG), x1 000. (B) Frottis de moelle osseuse montrant une hyperplasie érythroïde: les érythroblastes sont petits avec une condensation anormale de la chromatine nucléaire et un cytoplasme déchiqueté aux bords mal définis. MGG, x1 000. (C) Frottis de moelle osseuse montrant des érythroblastes avec hémoglobinisation défectueuse (à gauche) et des érythroblastes contenant plusieurs corps de Pappenheimer (à droite). MGG, x1,250. D) Frottis de moelle osseuse. La coloration de Perls montre que la plupart des précurseurs érythroïdes sont des sidéroblastes annulaires avec au moins cinq granules positifs disposés dans un anneau entourant un tiers ou plus de la circonférence du noyau. x1 250.

Les anémies sidéroblastiques congénitales autosomiques récessives liées à l’X

XLSA sont causées par des mutations de la lignée germinale du gène ALA synthase spécifique à l’érythroïde (ALAS2). Les mâles atteints de XLSA peuvent présenter au cours des deux premières décennies de la vie des symptômes d’anémie ou plus tard des manifestations d’anémie et / ou celles d’une surcharge en fer parenchymateuse.4 Cependant, l’expression phénotypique de XLSA est très variable, 5 et des patients occasionnels, hommes et femmes, peuvent se présenter tard dans la vie.6,7 Les caractéristiques distinctives du laboratoire sont l’anémie microcytaire avec globules rouges hypochromiques, l’augmentation de la largeur de distribution des globules rouges et la preuve d’une surcharge en fer parenchymateuse: pour un diagnostic concluant de XLSA, cependant, l’identification de la mutation ALAS2 est nécessaire. La prise en charge de XLSA implique non seulement le traitement de l’anémie, mais également la prévention et le traitement de la surcharge en fer, des études familiales pour identifier d’autres personnes à risque et des conseils génétiques.1 La plupart des patients atteints de XLSA sont sensibles, dans une certaine mesure, à la pyridoxine, et les sujets présentant une surcharge en fer peuvent subir en toute sécurité des programmes de phlébotomie légère sous supplémentation en pyridoxine.

Les patients atteints d’autres formes héréditaires d’anémie sidéroblastique ne réagissent pas à la pyridoxine, et la base moléculaire de ces troubles autosomiques récessifs n’a été clarifiée que récemment. Camaschella et coll.8 a étudié un patient anémique d’âge moyen avec des sidéroblastes en anneau et une surcharge en fer dont l’anémie a été partiellement inversée par un traitement par chélation du fer. Le phénotype de ce patient ressemblait à celui du poisson zèbre de shiraz, un mutant résultant d’une délétion importante englobant le gène GLRX5.9 En effet, le séquençage de GLRX5 a montré que le patient présentait une mutation homozygote de ce gène. La carence en GLRX5 provoque une anémie sidéroblastique en altérant spécifiquement la biosynthèse de l’hème et en appauvrissant le fer cytosolique dans les érythroblastes humains.10

Tableau 1.Classification des anémies sidéroblastiques congénitales et acquises.

Il y a deux ans, Guernesey et al.11 a étudié trois familles canadiennes, chacune ayant un enfant atteint d’anémie sidéroblastique congénitale. Les données disponibles étaient incompatibles avec un héritage récessif lié à l’X, tandis que les familles dérivaient d’un isolat de sous-population locale, compatible avec un possible effet fondateur génétique. Une analyse génomique basée sur un polymorphisme nucléotidique unique réalisée chez des individus appartenant à ces familles a permis d’identifier SLC25A38 comme le gène mutant responsable de ce type d’anémie sidéroblastique autosomique récessive réfractaire à la pyridoxine.11 Études sur d’autres sujets atteints d’anémie sidéroblastique congénitale familiale ou sporadique sans mutations ALAS2 ont montré plusieurs mutations bialléliques supplémentaires du SLC25A38. SLC25A38 code la protéine porteuse mitochondriale spécifique des érythroïdes, qui est importante pour la biosynthèse de l’hème chez les eucaryotes.

Figure 2.Frottis représentatifs de sang périphérique et de moelle osseuse chez un patient présentant une anémie réfractaire avec des sidéroblastes annulaires. (Un). Frottis de sang périphérique montrant des globules rouges dimorphes avec une population de macrocytes et une population de microcytes hypochromiques. MGG, x1 000. (B) Frottis de moelle osseuse montrant une hyperplasie érythroïde marquée avec des caractéristiques mégaloblastoïdiennes. Les rares cellules granulocytaires semblent normales. En haut à droite, un érythroblaste tardif avec hémoglobinisation défectueuse; en bas à droite, un érythroblaste précoce avec cytoplasme vacuolé et un érythroblaste tardif avec corps de Pappenheimer. MGG, x1 000. (C) Frottis de moelle osseuse coloré par la réaction de Perls montrant plusieurs sidéroblastes annulaires. MGG x1 250. D) Frottis de moelle osseuse. La ferritine mitochondriale est détectée dans les granules entourant le noyau. Réaction de phosphatase immuno-alcaline, MGG x1250.

Suite à l’identification du mutant SLC25A38 comme une nouvelle cause d’anémie sidéroblastique héréditaire, Bergmann et al.12 a analysé systématiquement une cohorte de 60 patients atteints d’anémie sidéroblastique congénitale non signalés auparavant, à la recherche de mutations ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 et ABCB7. Douze probands avaient des mutations bialléliques dans SLC25A38, tandis que 7 avaient des mutations ALAS2 et un avait une nouvelle mutation PUS1 nulle homozygote.

Dans ce numéro de la revue, Kannengiesser et al.13 rapport sur une étude de 24 patients atteints d’anémie sidéroblastique congénitale qui n’avaient pas de mutations ALAS2. Onze patients de plusieurs origines ancestrales différentes portaient des mutations SLC25A38: 9 patients étaient homozygotes et 2 étaient des hétérozygotes composés. Tous les patients ont eu besoin de transfusions sanguines qui sont inévitablement devenues régulières au cours des premières années de leur vie. Deux patients ont subi une transplantation de cellules souches allogéniques avec correction complète de l’anémie. Étant donné que l’évolution clinique de l’anémie sidéroblastique congénitale associée aux mutations SLC25A38 est très similaire à celle de la thalassémie majeure, le traitement conservateur comprend une transfusion régulière de globules rouges et une chélation du fer. Cependant, comme dans la thalassémie majeure, la transplantation de cellules souches allogéniques représente actuellement la seule thérapie curative et devrait donc être envisagée pour les jeunes patients atteints de cette anémie sidéroblastique congénitale.

Anémie réfractaire avec sidéroblastes annulaires

Quelles sont les implications des progrès récents dans notre compréhension de la base moléculaire de l’anémie sidéroblastique congénitale pour les formes acquises, c’est-à-dire l’anémie réfractaire avec sidéroblastes annulaires (RARS) et sa variante avec thrombocytose marquée (RARS-T)?

Le RARS est un syndrome myélodysplasique caractérisé par une anémie isolée, une dysplasie érythroïde uniquement, moins de 5% de blastes et 15% ou plus de sidéroblastes annulaires dans la moelle osseuse.14 L’histoire naturelle du RARS est caractérisée par une phase initiale d’hyperplasie érythroïde et une érythropoïèse inefficace, qui est généralement stable pendant de nombreuses années, mais chez une proportion de patients peut être suivie d’une phase d’insuffisance médullaire, avec ou sans apparition ultérieure de blastes leucémiques.15,16 Étant donné que la grande majorité des patients atteints de ce syndrome ne présentent aucune anomalie cytogénétique, la nature clonale des RAR a été remise en question. Cependant, quelques études sur les schémas d’inactivation du chromosome X réalisées chez des patientes ont suggéré que le RARS dérive de la prolifération clonale d’une cellule souche hématopoïétique multipotente avec un potentiel de différenciation myéloïde et lymphoïde.17

Malheureusement, aucun des gènes candidats, c’est-à-dire des gènes mutés dans les différents types d’anémie sidéroblastique congénitale, n’a été trouvé muté dans le RAR. Il est à noter que les cellules CD34 de patients atteints de RAR ont un profil d’expression génique particulier caractérisé par une régulation à la hausse des gènes liés aux mitochondries et, en particulier, des gènes impliqués dans la synthèse de l’hème (par exemple, ALAS2), 18 et une expression réduite d’ABCB7, un gène codant pour une protéine impliquée dans le transport des amas fer / soufre des mitochondries vers le cytoplasme.19 De plus, le RARS est caractérisé par une surexpression de la ferritine mitochondriale (Figure 2D), codée par le gène FTMT.3,20-22

Le RARS-T est un néoplasme myélodysplasique / myéloprolifératif caractérisé par une anémie avec des sidéroblastes annulaires et une thrombocytose marquée.23 Nos études récentes suggèrent que le RARS-T est bien un néoplasme myéloïde avec des caractéristiques myélodysplasiques et myéloprolifératives aux niveaux moléculaire et clinique, et qu’il peut se développer à partir du RARS par l’acquisition de mutations somatiques de JAK2, MPL ou d’autres gènes encore inconnus.24

Ainsi, les preuves disponibles suggèrent que l’hématopoïèse clonale de RARS et de RARS-T est associée à une expression anormale de plusieurs gènes de synthèse de l’hème et de traitement du fer mitochondrial. Identifier la ou les mutations somatiques pouvant être responsables de ces anomalies représente le défi actuel dans ce domaine.

Conclusions

Les deux formes les plus courantes d’anémie sidéroblastique congénitale, à savoir la forme liée à l’X due à une mutation ALAS2 et la forme autosomique récessive due à des mutations SLC25A38 ont des images hématologiques similaires mais des parcours cliniques complètement différents. Dans l’ensemble, XLSA est un trouble bénin qui répond généralement à la pyridoxine avec une amélioration substantielle de l’anémie; la prévention et le traitement de la surcharge en fer sont également importants et peuvent généralement être obtenus par phlébotomie. En revanche, l’anémie sidéroblastique congénitale autosomique récessive congénitale due à des mutations SLC25A38 est une maladie grave, non sensible à la pyridoxine et dont l’évolution clinique est très similaire à celle de la thalassémie majeure: la transplantation de cellules souches allogéniques doit donc être envisagée chez les jeunes patients atteints de cette maladie.

Notes de bas de page

• Mario Cazzola est Professeur d’Hématologie à la Faculté de Médecine de l’Université de Pavie et Chef de la Division d’Hématologie de la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavie, Italie. Ses études sur les syndromes myélodysplasiques et les néoplasmes myéloprolifératifs sont soutenues par l’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), la Fondazione Cariplo et la Regione Lombardia, Milan, Italie. Rosangela Invernizzi est Professeure agrégée de Médecine interne à la Faculté de Médecine de l’Université de Pavie, Pavie, Italie.
• (Article original connexe à la page 808)
• Informations financières et autres fournies par l’auteur à l’aide de l’ICMJE (www.icmje.org ) Un format uniforme pour la divulgation d’intérêts concurrents est disponible avec le texte intégral du présent document à l’adresse suivante : www.haematologica.org .

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