Introduzione

Per comprendere la storia naturale dopo la sostituzione della valvola aortica (AVR), è importante per stimare la mortalità specificamente associati o a causa di AVR. Queste informazioni possono essere utilizzate per valutare la prognosi e per informare meglio pazienti e medici prima e dopo l’intervento chirurgico. Stenosi aortica grave è presente in 3.4% dei pazienti di età superiore ai 75 anni (1) e il tasso di incidenza di stenosi aortica grave in pazienti di età superiore ai 65 anni è stimato al 4,4%/anno (2). Dopo lo sviluppo dei sintomi, la prognosi è scarsa. Senza trattamento, la mortalità annuale è del 25% e la sopravvivenza media è di 2 o 3 anni (3). Non esiste un trattamento medico che arresta o arresta la progressione della stenosi aortica. L’opzione di trattamento standard per la grave malattia della valvola aortica è AVR, che può essere eseguita chirurgicamente o attraverso la sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). Dopo AVR, si ritiene che la prognosi sia eccellente e simile a quella della popolazione generale (4-6), specialmente nei pazienti più anziani. Tuttavia, gli studi che forniscono dati sulla prognosi dopo AVR in relazione alla popolazione generale sono scarsi, in particolare nei pazienti più giovani. Abbiamo ipotizzato che i pazienti sottoposti a AVR abbiano una sopravvivenza inferiore rispetto alla popolazione generale. Pertanto, abbiamo eseguito uno studio di coorte osservazionale nazionale basato sulla popolazione analizzando la sopravvivenza relativa a lungo termine e la perdita stimata dell’aspettativa di vita nei pazienti dopo AVR con o senza concomitante innesto di bypass coronarico (CABG).

Metodi

Progettazione dello studio

Questo studio di coorte osservazionale, basato sulla popolazione, a livello nazionale è stato approvato dal comitato etico della ricerca umana regionale, Stoccolma, Svezia. Non era richiesto alcun consenso informato. Tutti i pazienti sottoposti a AVR chirurgica in Svezia tra gennaio 1, 1995 e dicembre 31, 2013, sono stati inclusi dal registro SWEDEHEART (Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evalued According to Recommended Therapies) (7,8). Il registro SWEDEHEART è un registro sanitario nazionale che copre tutti gli interventi cardiaci in Svezia dal 1992. Ulteriori caratteristiche di base sono state ottenute dal registro nazionale dei pazienti (9) e dal database di integrazione longitudinale per l’assicurazione sanitaria e gli studi sul mercato del lavoro (gestito da Statistics Sweden) (10). Sono stati esclusi i pazienti con precedente intervento cardiochirurgico e i pazienti con procedure concomitanti diverse da CABG, così come i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico emergente e ad intervento chirurgico a causa di endocardite. Il registro delle cause di morte (11) è stato utilizzato per ottenere lo stato di sopravvivenza e la causa e la data del decesso. Il cross-linking individuale tra i registri nazionali è stato effettuato utilizzando il numero unico di identità personale assegnato a tutti i cittadini svedesi (12). I registri nazionali sono stati descritti in precedenza (13).

Metodi statistici

Le caratteristiche basali dei pazienti sono presentate come frequenze e percentuali per le variabili categoriali e come mezzi e SDs per le variabili continue. Le misure di esito erano la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a AVR, la sopravvivenza relativa e la perdita dell’aspettativa di vita dopo AVR chirurgico. La sopravvivenza relativa può essere utilizzata come stima della mortalità causa-specifica senza la necessità di informazioni accurate sulla causa della morte. È definito come il rapporto tra i tassi di sopravvivenza osservati e i tassi di sopravvivenza attesi nella popolazione generale (14). La sopravvivenza osservata è stata valutata come la sopravvivenza stimata di Kaplan-Meier nella coorte AVR inclusa in questo studio. La regressione proporzionale del rischio di Cox è stata utilizzata per analizzare l’associazione tra le caratteristiche del paziente e la mortalità per tutte le cause. La sopravvivenza prevista dalla popolazione generale in Svezia corrispondente all’età, al sesso e all’anno di intervento è stata ottenuta dal database sulla mortalità umana (15). Il database sulla mortalità umana fornisce dati dettagliati sulla mortalità e sulla popolazione provenienti da 40 paesi o aree con accesso pubblico aperto e internazionale a questi dati. Questo database contiene 6 tipi di dati, inclusi i conteggi annuali dei nati vivi per sesso, i conteggi dei decessi, le dimensioni della popolazione, le stime sul numero di individui esposti al rischio di morte in un determinato periodo di tempo, i tassi di mortalità e le probabilità di morte (tabelle di vita). Il database sulla mortalità umana viene aggiornato continuamente e include dati sulla mortalità dalla Svezia fino al 2017. La sopravvivenza relativa è stata stimata utilizzando il metodo Ederer II. Tutte le curve di sopravvivenza sono state costruite con il comando strs Stata. La perdita dell’aspettativa di vita può essere stimata come la differenza tra la sopravvivenza media osservata nei pazienti sottoposti a AVR e la sopravvivenza media attesa nella popolazione generale. Abbiamo utilizzato modelli parametrici flessibili basati sulla sopravvivenza relativa secondo i metodi proposti da Andersson et al. (14) per stimare la perdita in attesa di vita. I pazienti hanno contribuito persona-tempo dalla data dell’intervento chirurgico fino alla data di morte o alla fine del follow-up (24 marzo 2014). Oltre all’analisi della popolazione complessiva, abbiamo anche studiato la sopravvivenza relativa e la perdita in aspettativa di vita in base alla fascia di età, al sesso, al tipo di intervento chirurgico e al periodo di tempo. La gestione dei dati e le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando Stata 15.1(Stata Corp LP, College Station, Texas) e hanno incluso l’uso dei programmi strs(16) e stpm2 (17).

Risultati

Nello studio sono stati inclusi un totale di 23.528 pazienti sottoposti a AVR primario in Svezia tra il 1995 e il 2013. Le caratteristiche basali dei pazienti sottoposti ad AVR sono riportate nella Tabella 1. L’età media era di 70,7 anni. Nella popolazione in studio, 9.296 (39,5%) erano donne, 13.727 (58,3%) hanno subito AVR isolato e 15.692 (66,7%) hanno ricevuto una protesi valvolare biologica. I tassi di sopravvivenza di questi pazienti sono stati confrontati con i tassi di sopravvivenza della popolazione generale in Svezia abbinati per età, sesso e anno di intervento.

Sopravvivenza

Durante un tempo medio di follow-up di 6,8 anni (massimo 19,2 anni) e un tempo totale di follow-up di 159.394 anni-paziente, 9.821 (42%) dei pazienti sottoposti a AVR sono deceduti. Di questi, 754 (3.2%) è morto entro 30 giorni dopo l’intervento chirurgico e il 41% è morto per cause cardiovascolari. La sopravvivenza a 5, 10, 15 e 19 anni era rispettivamente dell ‘ 80%, del 55%, del 32% e del 21%. I tassi di sopravvivenza nei pazienti sottoposti ad AVR in base alla fascia di età, al sesso, al tipo di intervento chirurgico e al periodo di tempo sono riportati nella Tabella 2. La sopravvivenza prevista a 5, 10, 15 e 19 anni nel gruppo di confronto della popolazione generale era rispettivamente dell ‘ 82%, del 62%, del 44% e del 34%. Le curve di sopravvivenza osservate e attese per tutti i pazienti sono mostrate nella Figura 1. Le curve di sopravvivenza osservate e attese per sottoinsiemi di pazienti sono mostrate nelle figure 2A e 2B. L’associazione aggiustata multivariabile tra le caratteristiche del paziente e la mortalità per tutte le cause è mostrata nella Tabella online 1.

Sopravvivenza relativa

La sopravvivenza relativa a 5, 10, 15 e 19 anni è stata del 97% (intervallo di confidenza del 95%: da 97% a 98%), 88% (95% IC: da 87% a 90%), 73% (95% IC: da 71,0% a 75,0%), e 63% (95% IC: 59% a 67%), rispettivamente. In altre parole, nello scenario ipotetico in cui l’unica possibile causa di morte è quella associata o dovuta all’AVR, la sopravvivenza a 19 anni dopo l’AVR sarebbe il 63% della sopravvivenza prevista nella popolazione generale. Espresso in termini di mortalità, a 19 anni dopo l’AVR, il 37% dei pazienti sarebbe morto per cause associate o dovute all’AVR. L’interpretazione clinica di questo scenario ipotetico è che la differenza tra il parente e il Kaplan-Meier ha stimato la sopravvivenza a 19 anni (63% − 21% = 42%) rappresenta i decessi per altre cause (ad es., cancro) che quelli associati con o dovuto a AVR.

Perdita dell ‘aspettativa di vita

La perdita dell’ aspettativa di vita è stata di 1,9 anni (IC al 95%: da 1,2 a 2,6 anni) per la popolazione complessiva dello studio AVR. I pazienti più giovani avevano una perdita significativamente più alta nell’aspettativa di vita rispetto ai pazienti più anziani: per i pazienti di età inferiore ai 50 anni, la perdita nell’aspettativa di vita era di 4,4 anni (95% IC: da 1,5 a 7,2 anni) e per i pazienti di età superiore agli 80 anni era di 0,4 anni (95% IC: da 0,3 a 0,5 anni). Non c’era differenza nella perdita nell’aspettativa di vita tra uomini e donne. Inoltre, dopo la stratificazione per età, non vi era alcuna differenza nella perdita nell’aspettativa di vita tra i pazienti che hanno ricevuto protesi valvolari meccaniche e biologiche. La perdita dell’aspettativa di vita era più alta nei pazienti operati in precedenza rispetto agli anni successivi del periodo di studio. La perdita dell ‘ aspettativa di vita e la sopravvivenza osservata e attesa nella popolazione complessiva dello studio e nei sottogruppi sono illustrate nella Tabella 3. La perdita dell’aspettativa di vita in base alla fascia di età e al sesso è mostrata nell’illustrazione centrale. Tutte le analisi sono state ripetute a condizione che sopravvivessero i primi 30 giorni dopo l’AVR; queste analisi hanno mostrato risultati simili e un modello simile con una maggiore perdita nell’aspettativa di vita nei pazienti più giovani.

Discussione

La sopravvivenza a lungo termine nei pazienti sottoposti ad AVR è stata inferiore rispetto alla popolazione generale. La perdita stimata dell’aspettativa di vita dopo AVR è stata di 1,9 anni per la popolazione complessiva e di 4,4 anni nei pazienti di età inferiore ai 50 anni. I pazienti più giovani hanno avuto una perdita significativamente aumentata nell’aspettativa di vita rispetto ai pazienti più anziani.

Lassnigg et al. (6) ha analizzato la sopravvivenza relativa e assoluta in 1.848 pazienti sottoposti a AVR presso il loro istituto tra il 1997 e il 2008. In 1.709 pazienti che sono sopravvissuti al primo anno dopo l’intervento chirurgico, hanno trovato una sopravvivenza simile a quella della popolazione normale abbinata.

Abbiamo scoperto che la sopravvivenza era inferiore dopo AVR rispetto alla popolazione generale e che la differenza nella sopravvivenza diventa più pronunciata dopo circa 6 anni. Le differenze tra gli studi possono essere spiegate dal gran numero di pazienti nel nostro studio e quindi da una maggiore precisione. Inoltre, abbiamo incluso tutti i pazienti dalla data dell’intervento, non solo i pazienti sopravvissuti al primo anno. I pazienti nello studio di Lassnigg et al. (6) erano anche più giovani, e non hanno escluso i pazienti con chirurgia emergente, che potrebbe aver influenzato i risultati. Simile al nostro studio, Lassnigg et al. (6) ha rilevato che i pazienti più anziani avevano una curva di sopravvivenza vicina a quella della popolazione generale.

Kvidal et al. (5) ha eseguito uno studio di coorte comprendente 2.359 pazienti sottoposti a AVR primario presso il loro istituto tra il 1980 e il 1995. Hanno trovato un eccesso di mortalità per i pazienti sottoposti a AVR rispetto a una popolazione generale corrispondente all’età, al sesso e al periodo di calendario. Tuttavia, la mortalità precoce (entro 30 giorni dall’intervento) era del 5,6%, che è sostanzialmente superiore alla mortalità precoce osservata nel nostro studio. Anche se questi pazienti sono stati esclusi nell’analisi della mortalità a lungo termine, questi risultati suggeriscono possibili differenze nelle caratteristiche basali. Inoltre, alcuni dei pazienti inclusi nel loro studio sono stati sottoposti a AVR quasi 4 decenni fa, il che limita la generalizzabilità alle coorti di pazienti contemporanee. Entrambi gli studi di Lassnigg et al. (6) e da Kvidal et al. (5) sono limitati dall’essere studi a centro singolo e dal numero relativamente piccolo di pazienti.

Alcuni studi precedenti hanno trovato una prognosi eccellente dopo AVR in pazienti anziani (18-20). Questo è in linea con i nostri risultati. Una possibile spiegazione di questo risultato potrebbe essere che i pazienti anziani accettati per AVR sono più sani rispetto alla media degli anziani nella popolazione generale.

Nel nostro studio, abbiamo riscontrato una maggiore perdita nell’aspettativa di vita con la diminuzione dell’età del paziente. Questo schema è stato osservato anche in altre malattie, come nei pazienti con diverse diagnosi di cancro (21). Le bioprotesi sono sempre più utilizzate in tutte le fasce d’età (13). Pertanto, abbiamo anche analizzato la differenza di perdita nell’aspettativa di vita tra i pazienti che hanno ricevuto protesi valvolari meccaniche e biologiche. Nell’analisi iniziale, abbiamo scoperto che i pazienti sottoposti a AVR con protesi valvolari meccaniche avevano una maggiore perdita di aspettativa di vita rispetto ai pazienti che hanno ricevuto bioprotesi. Tuttavia, dopo la stratificazione per età, la differenza tra i 2 tipi di protesi non era più significativa. Pertanto, la differenza inizialmente osservata nella perdita nell’aspettativa di vita tra i 2 tipi di protesi rispecchiava semplicemente la maggiore perdita nell’aspettativa di vita osservata nei gruppi di età più giovani. Inoltre, abbiamo riscontrato una sopravvivenza più elevata e una minore perdita nell’aspettativa di vita durante gli ultimi anni del periodo di studio. È possibile che i pazienti con più comorbidità siano stati operati con TAVR invece di AVR chirurgico, poiché TAVR è stato introdotto durante l’ultimo decennio. Tuttavia, prima del 2014, la maggior parte dei pazienti operati con TAVR erano quelli ritenuti inoperabili. È anche possibile che l’assistenza pre-, peri-e post-operatoria sia migliorata nel tempo.

Per ottimizzare la cura del paziente dopo l’intervento, è importante comprendere la mortalità causa-specifica dopo AVR con e senza CABG concomitante. Il nostro studio fornisce numeri solidi sulla sopravvivenza relativa e sulla perdita dell’aspettativa di vita in una coorte di pazienti ampia, nazionale e contemporanea con un lungo follow-up. Abbiamo riscontrato una perdita di aspettativa di vita di 1,9 anni nella popolazione complessiva e di 4,4 anni nella fascia di età più giovane, che è paragonabile ai risultati nei pazienti con diagnosi di cancro al seno o alla prostata (21).

Ci sono diverse spiegazioni per la sopravvivenza più bassa dopo AVR rispetto alla popolazione generale: la stenosi aortica stessa così come sottoposti a chirurgia a cuore aperto e AVR potrebbe influenzare la sopravvivenza. Inoltre, l’impianto di protesi valvolari aortiche sia biologiche che meccaniche comporta l’inevitabile rischio di complicanze a breve e lungo termine, come sanguinamento, ictus, endocardite valvolare protesica e degenerazione valvolare e successiva reintervento (13,22).

I pazienti più giovani hanno una maggiore frequenza di stenosi aortica imposta sulle valvole aortiche bicuspide. Questo può presentare un diverso progresso della malattia rispetto ai cambiamenti calcifici acquisiti su una valvola aortica tricuspide, che è la causa più frequente di stenosi aortica nei pazienti più anziani. È possibile che la tempistica ottimale per l’AVR chirurgico differisca tra i diversi gruppi di età. Poiché non avevamo informazioni sullo stadio della malattia o dati ecocardiografici dettagliati al momento dell’AVR chirurgico, sono necessari ulteriori studi per rispondere a questa domanda clinicamente rilevante.

Con il TAVR sempre più utilizzato come alternativa all’AVR chirurgico, sarebbe anche interessante conoscere la prognosi dopo TAVR in relazione alla popolazione generale. Anche se i nostri risultati non possono essere estrapolati direttamente ai pazienti TAVR, un modello simile sarebbe probabilmente visto nei pazienti dopo TAVR.

Punti di forza e limitazioni dello studio

I pazienti sottoposti a AVR nel nostro studio sono stati abbinati alla popolazione generale in base all’età, al sesso e all’anno di intervento. È possibile che altri fattori, come le comorbidità e lo stato socioeconomico, differissero tra la popolazione AVR e la popolazione generale, il che potrebbe aver introdotto pregiudizi al nostro studio. Riconosciamo che altri aspetti della salute dopo AVR, oltre alla sopravvivenza, sono importanti, come la capacità funzionale e la qualità della vita correlata alla salute. Tuttavia, queste misure di risultato non sono state possibili per valutare in questo studio. I punti di forza di questo studio sono stati l’elevato numero di pazienti e il lungo e completo follow-up, che è stato possibile grazie ai registri nazionali svedesi di dati sanitari di alta qualità. Inoltre, il design basato sulla popolazione con l’inclusione del paziente da tutti i centri che forniscono chirurgia cardiaca in Svezia ha aumentato la generalizzabilità del nostro studio.

Conclusioni

Abbiamo trovato un’aspettativa di vita più breve nei pazienti dopo AVR con o senza CABG concomitante rispetto alla popolazione generale. La perdita stimata nell’aspettativa di vita era notevole e aumentava con l’età più giovane. I nostri risultati forniscono informazioni importanti per quantificare il carico di malattia dopo AVR nella società e sono rilevanti per i medici che consigliano i pazienti prima e dopo AVR.

Note

Questo lavoro è stato supportato dalla Swedish Heart-Lung Foundation (grant numeri 20160522 e 20160525 e 20170804 ); Stuoie Kleberg Fondazione (grant numero 2017-00096 ); Karolinska Institutet di Fondazioni e Fondi di sovvenzione numeri 2016fobi47721 e 2018-01530 ); svedese di Cuore e Polmone Associazione (numero di sovvenzione E101/16 a ); Åke Wiberg Fondazione (grant numero M17-0089 ); Magnus Bergvall Fondazione (grant numero 2017-02054 ); regionale ALF accordo tra il Consiglio della Contea di Stoccolma Karolinska Institutet (grant numero 20160329 ); il Consiglio di Contea di Stoccolma (grant numero 20170686 ); e donazioni da Mr. Fredrik Lundberg Dr. Franco-Cereceda. Gli sponsor non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione o nella conduzione di questo studio. Il Dott. Holzmann ha ricevuto consulenza honoraria da Actelion, Idorsia e Pfizer. Tutti gli altri autori hanno riferito di non avere relazioni rilevanti per il contenuto di questo documento da divulgare.

Ascolta il riassunto audio di questo manoscritto dal redattore capo Dr. Valentin Fusteron JACC.org.