Secondo Marvin et al. Gli SHSP esprimono indipendentemente non solo nella risposta agli shock termici, ma hanno anche ruoli di sviluppo negli stadi embrionali o giovanili dei mammiferi, nei pesci teleostei e in alcuni genomi vertebrali inferiori. hspb1 (HSP27) è espresso durante lo stress e durante lo sviluppo di embrioni, somiti, mid-hindbrain, cuore e lente in zebrafish. L’espressione del gene hspb4, che codifica per l’alfa cristallina, aumenta considerevolmente nella lente in risposta allo shock termico.

Sovraregolazione di stressEdit

la Produzione di alti livelli di proteine di scossa di calore può anche essere innescato da esposizione a diversi tipi di condizioni di stress ambientale, come infezioni, infiammazioni, esercizio fisico, esposizione della cella di tossine (etanolo, arsenico, metalli in traccia, e la luce ultravioletta, tra molti altri), la fame, l’ipossia (mancanza di ossigeno), carenza di azoto (nelle piante), o privazione di acqua. Di conseguenza, le proteine dello shock termico sono anche indicate come proteine da stress e la loro sovraregolazione è talvolta descritta più generalmente come parte della risposta allo stress.

Il meccanismo con cui lo shock termico (o altri fattori di stress ambientali) attiva il fattore di shock termico è stato determinato nei batteri. Durante lo stress da calore, le proteine della membrana esterna (OMs) non si piegano e non possono inserirsi correttamente nella membrana esterna. Si accumulano nello spazio periplasmico. Questi OM sono rilevati da DegS, una proteasi della membrana interna, che passa il segnale attraverso la membrana al fattore di trascrizione sigmaE. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che un aumento delle proteine danneggiate o anormali porta HSP in azione.

Alcune proteine da shock termico batterico vengono regolate tramite un meccanismo che coinvolge termometri a RNA come il termometro FourU, l’elemento ROSE e l’elemento cis-regolatore Hsp90.

Petersen e Mitchell hanno trovato che in D. melanogaster un pretrattamento lieve di shock termico che induce l’espressione genica di shock termico (e migliora notevolmente la sopravvivenza dopo un successivo shock termico a temperatura più elevata) colpisce principalmente la traduzione dell’RNA messaggero piuttosto che la trascrizione dell’RNA. Le proteine dello shock termico inoltre sono sintetizzate in D. melanogaster durante il recupero da esposizione prolungata a freddo in assenza di shock termico. Un lieve pretrattamento da shock termico dello stesso tipo che protegge dalla morte da successivi shock termici impedisce anche la morte dall’esposizione al freddo.

Ruolo di accompagnatoreedit

Diverse proteine da shock termico funzionano come accompagnatori intracellulari per altre proteine. Svolgono un ruolo importante nelle interazioni proteina-proteina come il ripiegamento e l’assistenza nella creazione di una corretta conformazione proteica (forma) e nella prevenzione dell’aggregazione proteica indesiderata. Aiutando a stabilizzare le proteine parzialmente spiegate, gli HSP aiutano a trasportare le proteine attraverso le membrane all’interno della cellula.

Alcuni membri della famiglia HSP sono espressi a livelli da bassi a moderati in tutti gli organismi a causa del loro ruolo essenziale nel mantenimento delle proteine.

ManagementEdit

Le proteine da shock termico si verificano anche in condizioni non stressanti, semplicemente “monitorando” le proteine della cellula. Alcuni esempi del loro ruolo di “monitor” sono che trasportano vecchie proteine nel “contenitore di riciclaggio” della cellula (proteasoma) e aiutano le proteine appena sintetizzate a ripiegarsi correttamente.

Queste attività fanno parte del sistema di riparazione di una cellula, chiamato “risposta allo stress cellulare” o “risposta agli shock termici”.

Recentemente, ci sono diversi studi che suggeriscono una correlazione tra HSPs e ultrasuoni a doppia frequenza come dimostrato dall’uso della macchina LDM-MED.

Le proteine da shock termico sembrano essere più suscettibili all’auto-degradazione rispetto ad altre proteine a causa della lenta azione proteolitica su se stesse.

CardiovascolarEdit

Le proteine da shock termico sembrano svolgere un ruolo cardiovascolare significativo. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 e la cristallina di alfa B tutti sono stati riferiti come avere ruoli nella cardiovasculature.

Hsp90 lega sia l’ossido nitrico sintasi endoteliale che la guanilato ciclasi solubile, che a loro volta sono coinvolte nel rilassamento vascolare.

Krief et al. hspb7 di cui (cvHSP-cardiovascular Heat shock protein) come heart heat shock protein. Gata4 è un gene essenziale responsabile della morfogenesi cardiaca. Regola anche l’espressione genica di hspb7 e hspb12. La deplezione di Gata4 può portare a livelli di trascrizione ridotti di hspb7 e hspb12 e questo potrebbe causare miopatie cardiache negli embrioni di zebrafish come osservato da Gabriel et al.

hspb7 agisce anche nella downregulation delle vescicole di Kupffer che è responsabile della regolazione dell’asimmetria sinistra-destra del cuore nel pesce zebra. Insieme a hspb7, hspb12 è coinvolto nella determinazione della lateralità cardiaca. Una chinasi della via di segnalazione delle cellule di ossido nitrico, la protein chinasi G, fosforila una piccola proteina da shock termico, hsp20. La fosforilazione Hsp20 correla bene con il rilassamento della muscolatura liscia ed è una fosfoproteina significativa coinvolta nel processo. Hsp20 appare significativo nello sviluppo del fenotipo della muscolatura liscia durante lo sviluppo. Hsp20 serve anche un ruolo significativo nella prevenzione dell’aggregazione piastrinica, della funzione miocitica cardiaca e della prevenzione dell’apoptosi dopo lesione ischemica e della funzione muscolare scheletrica e della risposta insulinica muscolare.

Hsp27 è una fosfoproteina importante durante le contrazioni delle donne. Hsp27 funziona in piccole migrazioni muscolari e sembra servire un ruolo integrale.

Immunitàmodifica

La funzione delle proteine da shock termico nell’immunità si basa sulla loro capacità di legare non solo proteine intere, ma anche peptidi. L’affinità e la specificità di questa interazione è in genere bassa.

È stato dimostrato che almeno alcuni degli HSP possiedono questa capacità, principalmente hsp70, hsp90, gp96 e calreticulina, e sono stati identificati i loro siti di legame peptidico. Nel caso di gp96 non è chiaro se può legare i peptidi in vivo, sebbene il suo sito peptide-legante sia stato trovato. Ma la funzione immunitaria gp96 potrebbe essere indipendente dal peptide, perché è coinvolta nella corretta piegatura di molti recettori immunitari, come TLR o integrine.

Oltre a ciò, gli HSP possono stimolare i recettori immunitari e sono importanti nel corretto ripiegamento delle proteine coinvolte nelle vie di segnalazione pro-infiammatorie.

Funzione in presentationEdit antigene

presentationEdit MHCI

Nella visione semplificata di questo percorso HSP di solito non sono menzionati: peptidi antigenici sono generati nel proteasoma, trasportati in ER attraverso TAP transporter protein e caricati su MHCI, che poi passa attraverso la via secretoria sulla membrana plasmatica.

Ma gli HSP svolgono un ruolo importante nel trasferimento delle proteine dispiegate al proteasoma e dei peptidi generati a MHCI. Hsp90 può associarsi con proteasoma e assumere peptidi generati. Successivamente, può associarsi a hsp70, che può portare il peptide oltre al RUBINETTO. Dopo il passaggio attraverso il RUBINETTO, gli accompagnatori di un ER stanno diventando importanti-la calreticolina lega i peptidi e insieme al complesso di carico del peptide di forma gp96 per MHCI.

Questa consegna con i peptidi è importante, perché HSP può schermare i residui idrofobi nei peptidi che sarebbero altrimenti problematici nel citosol acquatico. Anche la semplice diffusione dei peptidi sarebbe troppo inefficace.

Presentazione MHCIIEDIT

Nella presentazione MHCII, le HSP sono coinvolte nell’endocitosi dipendente dalla clatrina. Anche quando gli HSP sono extracellulari, possono guidare i loro peptidi associati nella via MHCII, sebbene non sia noto come siano distinti da quelli presentati in modo incrociato (vedi sotto).

Autofagia

Gli HSP sono coinvolti nella macroautofagia classica, quando gli aggregati proteici sono racchiusi da una doppia membrana e successivamente degradati. Sono anche coinvolti in un tipo speciale di autofagia chiamato “autofagia mediata da chaperone”, quando consentono alle proteine citosoliche di entrare nei lisosomi.

Cross-presentationEdit

Quando gli HSP sono extracellulari, possono legarsi a specifici recettori sulle cellule dendritiche (DC) e promuovere la cross-presentazione dei loro peptidi trasportati. I recettori più importanti in questo caso sono i recettori scavenger, principalmente SRECI e LOX-1. Il ricevitore dello scavenger CD91 precedentemente è stato proposto come il ricevitore comune di HSP. Ma ora la sua rilevanza è controversa perché la maggior parte dei tipi di DC non esprime CD91 in quantità rilevanti e la capacità vincolante per molti HSP non è stata dimostrata. La stimolazione di alcuni recettori scavenger può anche provocare immunosoppressione, questo è il caso di SRA.

LOX-1 e SRECI quando stimolati guidano HSP con i loro peptidi associati in cross-presentazione. LOX-1 lega principalmente hsp60 e hsp70. SRECI ora è considerato dal ricevitore comune della proteina di calore-scossa perché lega hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 e GRP170.

La rilevanza per questo tipo di cross-presentation è elevata soprattutto nelle immunosuperficie tumorali. Grazie all’HSP, il peptide legato è protetto contro la degradazione nei compartimenti cellulari dendritici e l’efficienza della presentazione incrociata è maggiore. Anche l’internalizzazione del complesso HSP-peptide è più efficiente dell’internalizzazione degli antigeni solubili. Le cellule tumorali di solito esprimono solo pochi neo-antigeni, che possono essere presi di mira dal sistema immunitario e anche non tutte le cellule tumorali li esprimono. A causa di ciò la quantità di antigeni tumorali è limitata e l’alta efficienza della presentazione incrociata è necessaria per il montaggio di una forte risposta immunitaria.

Hsp70 e hsp90 sono anche coinvolti intracellulare in via citosolica di cross-presentazione dove aiutano antigeni per ottenere da endosoma nel citosol.

Proteine da shock termico come modelli molecolari associati al dannomodifica

Le proteine extracellulari da shock termico possono essere percepite dall’immunità come modelli molecolari associati al danno (smorzatori). Sono in grado di interagire con i recettori di riconoscimento del pattern come TLR2 o TLR4 e attivare le cellule che presentano l’antigene mediante l’upregolazione di molecole di co-stimolazione (CD80, CD86, CD40), molecole MHC e citochine pro-infiammatorie e Th1.

Le proteine da shock termico possono segnalare anche attraverso i recettori scavenger, che possono associarsi ai TLR o attivare percorsi intracelulari pro-infiammatori come MAPK o NF-kB. Con l’eccezione di SRA, che giù-regola la risposta immunitaria.

Come le proteine da shock termico entrano nello spazio extracellulare

Le proteine da shock termico possono essere secrete dalle cellule immunitarie o dalle cellule tumorali per via di secrezione non canonica, o via senza leader, perché non hanno il peptide leader, che naviga le proteine nel reticolo endoplasmatico. La secrezione non canonica può essere simile a quella, che si verifica per IL1b, ed è indotta da condizioni di stress.

Un’altra possibilità è il rilascio di HSP durante la necrosi cellulare o la secrezione di HSP negli esosomi. Durante particolari tipi di morte cellulare apoptotica (ad esempio indotta da alcuni chemioterapici), le HSP possono comparire anche sul lato extracellulare della membrana plasmatica.

C’è un dibattito su quanto tempo può HSP mantenere il suo peptide nello spazio extracellulare, almeno per hsp70 il complesso con peptide è abbastanza stabile.

Il ruolo degli HSP extracellulari può essere vario. Dipende molto dal contesto del tessuto se HSP stimolerà il sistema immunitario o sopprimerà l’immunità. Possono promuovere le risposte di Th17, Th1, Th2 o Treg secondo le cellule antigene-presentanti.

Di conseguenza, l’uso clinico delle proteine da shock termico è sia nel trattamento del cancro (aumentando una risposta immunitaria) che nel trattamento delle malattie autoimmuni (soppressione dell’immunità).

LensEdit

Alfa cristallina (α4 – cristallina) o hspb4 è coinvolto nello sviluppo della lente in Zebrafish come si esprime in risposta allo shock termico nell’embrione Zebrafish nelle sue fasi di sviluppo.