Sideroblasti ad anello e anemie sideroblastiche /Ematologica

Le anemie sideroblastiche sono un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie ed acquisite caratterizzate da anemia di varia gravità e dalla presenza di sideroblasti ad anello nel midollo osseo.1

Sideroblasti ad anello

I sideroblasti ad anello sono eritroblasti con mitocondri caricati di ferro visualizzati dalla colorazione blu di Prussia (reazione di Perls) come anello perinucleare di granuli blu (Figure 1D e 2C). L’International Working Group on Morphology of Myelodysplastic Syndrome (IWGM-MDS) ha raccomandato che i sideroblasti ad anello siano definiti come eritroblasti in cui ci sono almeno cinque granuli siderotici che coprono almeno un terzo della circonferenza del nucleo.I sideroblasti ad anello 2 si trovano esclusivamente in condizioni patologiche e non devono essere confusi con i sideroblasti di ferritina, che sono presenti nel midollo osseo normale. Questi ultimi sono eritroblasti normali che, dopo la colorazione blu di Prussia, mostrano alcuni granuli blu sparsi nel citoplasma, che rappresentano endosomi riempiti con ferro in eccesso non utilizzato per la sintesi dell’eme (siderosomi). Mentre il ferro dei sideroblasti di ferritina è immagazzinato nella ferritina citosolica, le cui subunità sono codificate dai geni FTH1 e FTL, il ferro dei sideroblasti ad anello è immagazzinato nella ferritina mitocondriale, codificata dal gene FTMT.3 Infatti, la ferritina mitocondriale è specificamente rilevata nei sideroblasti ad anello, come illustrato nella Figura 2D.

Classificazione delle anemie sideroblastiche

Le anemie sideroblastiche comprendono sia condizioni ereditarie che acquisite e i principali disturbi sono riportati nella Tabella 1. Gli strisci rappresentativi del sangue periferico e del midollo osseo di un paziente con anemia sideroblastica legata all’X (XLSA) e di un paziente con anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RAR) sono mostrati rispettivamente nelle figure 1 e 2.

Anemie sideroblastiche congenite autosomiche recessive legate all’X

XLSA è causata da mutazioni germinali nel gene ALA sintasi eritroide-specifico (ALAS2). I maschi con XLSA possono presentarsi nei primi due decenni di vita con sintomi di anemia o successivamente con manifestazioni di anemia e/o quelle di sovraccarico di ferro parenchimale.4 Tuttavia,l’espressione fenotipica di XLSA è altamente variabile, 5 e occasionalmente i pazienti, sia maschi che femmine, possono presentarsi in ritardo nella vita.6,7 Caratteristiche distintive di laboratorio sono anemia microcitica con globuli rossi ipocromici, aumento della larghezza di distribuzione dei globuli rossi e evidenza di sovraccarico di ferro parenchimale: per una diagnosi conclusiva di XLSA, tuttavia, è necessaria l’identificazione della mutazione ALAS2. La gestione di XLSA comporta non solo il trattamento dell’anemia, ma anche la prevenzione e il trattamento del sovraccarico di ferro, studi familiari per identificare ulteriori individui a rischio e consulenza genetica.1 La maggior parte dei pazienti con XLSA risponde, in una certa misura, alla piridossina e i soggetti con sovraccarico di ferro possono tranquillamente sottoporsi a lievi programmi di flebotomia sotto integrazione di piridossina.

I pazienti affetti da altre forme ereditarie di anemia sideroblastica non rispondono alla piridossina e la base molecolare di questi disturbi autosomici recessivi è stata chiarita solo di recente. Camaschella et al.8 ha studiato un paziente anemico di mezza età con sideroblasti ad anello e sovraccarico di ferro la cui anemia è stata parzialmente invertita dalla terapia di chelazione del ferro. Il fenotipo di questo paziente assomigliava a quello del pesce zebra shiraz, un mutante derivante da una grande delezione che comprende il gene GLRX5.9 Infatti, il sequenziamento di GLRX5 ha mostrato che il paziente aveva una mutazione omozigote di questo gene. La carenza di GLRX5 causa anemia sideroblastica compromettendo specificamente la biosintesi dell’eme e impoverendo il ferro citosolico negli eritroblasti umani.10

Due anni fa, Guernsey et al.11 ha studiato tre famiglie canadesi, ciascuna con un bambino affetto da anemia sideroblastica congenita. I dati disponibili erano incoerenti con un’eredità recessiva legata all’X, mentre le famiglie derivavano da una sottopopolazione locale isolata, coerente con un possibile effetto fondatore genetico. Una singola scansione genome-wide basata sul polimorfismo nucleotidico eseguita in individui appartenenti a queste famiglie ha portato all’identificazione di SLC25A38 come gene mutante responsabile di questo tipo di anemia sideroblastica autosomica recessiva refrattaria alla piridossina.11 Studi su soggetti aggiuntivi con anemia sideroblastica congenita familiare o sporadica senza mutazioni ALAS2 hanno mostrato mutazioni multiple aggiuntive bialleliche SLC25A38. SLC25A38 codifica la proteina mitocondriale specifica eritroide, che è importante per la biosintesi dell’eme negli eucarioti.

Dopo l’identificazione del mutante SLC25A38 come una nuova causa di anemia sideroblastica ereditaria, Bergmann et al.12 ha analizzato sistematicamente una coorte di 60 pazienti precedentemente non dichiarati con anemia sideroblastica congenita, alla ricerca di mutazioni ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 e ABCB7. Dodici probandi avevano mutazioni bialleliche in SLC25A38, mentre 7 avevano mutazioni ALAS2 e uno aveva una nuova mutazione PUS1 omozigote null.

In questo numero della rivista, Kannengiesser et al.13 relazione su uno studio su 24 pazienti con anemia sideroblastica congenita che non hanno avuto mutazioni ALAS2. Undici pazienti di diverse origini ancestrali portavano mutazioni SLC25A38: 9 pazienti erano omozigoti e 2 erano eterozigoti composti. Tutti i pazienti avevano bisogno di trasfusioni di sangue che inevitabilmente divennero regolari nei primi anni di vita. Due pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche con correzione completa dell’anemia. Poiché il decorso clinico dell’anemia sideroblastica congenita associata a mutazioni SLC25A38 è molto simile a quello della talassemia major, la terapia conservativa include trasfusioni regolari di globuli rossi e chelazione del ferro. Tuttavia, come nella talassemia major, il trapianto di cellule staminali allogeniche rappresenta attualmente l’unica terapia curativa e dovrebbe, pertanto, essere considerato per i pazienti giovani con questa anemia sideroblastica congenita.

Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello

Quali sono le implicazioni dei recenti progressi nella nostra comprensione delle basi molecolari dell’anemia sideroblastica congenita per le forme acquisite, cioè anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) e la sua variante con trombocitosi marcata (RARS-T)?

RARS è una sindrome mielodisplastica caratterizzata da anemia isolata, solo displasia eritroide, meno del 5% di blasti e 15% o più sideroblasti anulari nel midollo osseo.14 La storia naturale di RARS è caratterizzata da una fase iniziale di iperplasia eritroide ed eritropoiesi inefficace, che di solito è stabile per molti anni, ma in una percentuale di pazienti può essere seguita da una fase di insufficienza midollare, con o senza la successiva comparsa di blasti leucemici.15,16 Poiché la stragrande maggioranza dei pazienti con questa sindrome non presenta anomalie citogenetiche, la natura clonale dei RAR è stata messa in discussione. Tuttavia, alcuni studi sui modelli di inattivazione del cromosoma X eseguiti in pazienti di sesso femminile hanno suggerito che RARS deriva dalla proliferazione clonale di una cellula staminale ematopoietica multipotente con il potenziale di differenziazione mieloide e linfoide.17

Sfortunatamente nessuno dei geni candidati, cioè i geni mutati nei diversi tipi di anemia sideroblastica congenita, è stato trovato mutato nei RAR. Di nota, CD34 cellule da pazienti con ARSA hanno un particolare profilo di espressione genica caratterizzato da upregulation dei mitocondri geni correlati e, in particolare, i geni coinvolti nella sintesi dell’eme (ad esempio, ALAS2),18 e ridotta espressione di ABCB7, un gene che codifica per una proteina coinvolta nel trasporto del ferro e zolfo cluster dal mitocondrio al citoplasma.19 Inoltre, RARS è caratterizzato da sovraespressione della ferritina mitocondriale (Figura 2D), codificata dal gene FTMT.3,20-22

RARS-T è una neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa caratterizzata da anemia con sideroblasti anulari e marcata trombocitosi.23 I nostri recenti studi suggeriscono che RARS-T è effettivamente una neoplasia mieloide con caratteristiche sia mielodisplastiche che mieloproliferative a livello molecolare e clinico, e che può svilupparsi da RARS attraverso l’acquisizione di mutazioni somatiche di JAK2, MPL o altri geni ancora sconosciuti.24

Pertanto, le prove disponibili suggeriscono che l’emopoiesi clonale di RARS e RARS-T è associata ad un’espressione anormale di diversi geni della sintesi eme e della lavorazione del ferro mitocondriale. Identificare le mutazioni somatiche che possono essere responsabili di queste anomalie rappresenta la sfida attuale in questo campo.

Conclusioni

Le due forme più comuni di anemia sideroblastica congenita, cioè la forma X-linked a causa di una mutazione ALAS2 e la forma autosomica recessiva a causa di mutazioni SLC25A38, hanno quadri ematologici simili ma completamente diversi corsi clinici. Nel complesso, XLSA è un disturbo benigno che generalmente risponde alla piridossina con sostanziale miglioramento dell’anemia; la prevenzione e il trattamento del sovraccarico di ferro sono anche importanti e possono essere generalmente raggiunti attraverso la flebotomia. Al contrario, l’anemia sideroblastica congenita autosomica recessiva congenita dovuta a mutazioni di SLC25A38 è una malattia grave, non sensibile alla piridossina e con un decorso clinico molto simile a quello della talassemia major: il trapianto di cellule staminali allogeniche dovrebbe, quindi, essere considerato nei pazienti giovani con questa malattia.

Note a piè di pagina

Mario Cazzola è Docente di Ematologia presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Pavia e Responsabile della Divisione di Ematologia della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. I suoi studi sulle sindromi mielodisplastiche e le neoplasie mieloproliferative sono sostenuti da AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo e Regione Lombardia, Milano, Italia. Rosangela Invernizzi è Professore Associato di Medicina Interna presso la Facoltà di Medicina dell’Università degli Studi di Pavia.
(Articolo originale correlato a pagina 808)
Informazioni finanziarie e di altro tipo fornite dall’autore utilizzando l’ICMJE (www.icmje.org) Formato uniforme per la divulgazione di interessi concorrenti sono disponibili con il testo completo del presente documento al seguente indirizzo www.haematologica.org.

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