Chronique progressive externe l’ophtalmoplégie (CPEO) décrit un ensemble de myopathies héréditaires affectant les muscles extraoculaires (MEO), se manifestant généralement par une ptose bilatérale et une ophtalmoplégie. Comme son nom l’indique, il s’agit d’une maladie chronique, progressive, bilatérale, typiquement symétrique et externe (i.e., épargne la pupille) ophtalmoplégie. La CPEO est associée à une maladie mitochondriale et peut se manifester sous forme de symptômes oculomoteurs isolés (CPEO isolé) ou en conjonction avec d’autres résultats systémiques (« CPEO-plus”). Selon des caractéristiques cliniques supplémentaires, le CPEO peut être évalué dans le cadre d’un syndrome myopathique ou neurologique systémique.

La ptose et l’ophtalmoplégie sont cependant des présentations non spécifiques et peuvent être imitées par d’autres étiologies neurogènes, de jonction neuromusculaire et myogéniques. La CPEO peut parfois être difficile à diagnostiquer mais surtout lorsque le patient est asymétrique, n’a pas d’autres signes systémiques, ou n’a pas d’antécédents familiaux de CPEO. Ainsi, il est crucial pour les médecins d’avoir CPEO dans leurs diagnostics différentiels pour éviter des tests inutiles ou des retards dans le diagnostic.

Pathogenèse

Jusqu’à 60% des cas de CPEO mitochondriale sont dus à des délétions de l’ADN mitochondrial (ADNmt) (allant de 1,3 à 1,9 kb). D’autres cas sont cependant dus à des défauts liés à l’ADN nucléaire (aDNN) de la maintenance de l’ADNmt (par exemple, POLG1, ANT, C10orf2 / twinkle ou POLG2). Des cas sporadiques de CPEO suggèrent des mutations de novo dans l’ADNmt tandis que les schémas d’hérédité autosomiques dominants ou récessifs indiquent des mutations de l’aDNN.

Les enzymes codées par l’ADNmt jouent un rôle clé dans la phosphorylation oxydative nécessaire pour répondre aux exigences métaboliques du muscle actif. Pour maintenir une résistance élevée à la fatigue, les MAE se sont adaptés pour avoir à la fois un contenu mitochondrial plus élevé et une demande métabolique plus élevée par rapport aux muscles squelettiques. On suppose que ces propriétés sont l’une des raisons pour lesquelles les MEE sont particulièrement vulnérables au dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative qui se produit dans le CPEO.

Diagnostic clinique

Les patients atteints de CPEO présentent généralement une ptose et une ophtalmoplégie bilatérales, symétriques, indolores et épargnées par la pupille. La maladie commence le plus souvent dans la troisième ou la quatrième décennie de la vie. Comme son nom l’indique, le CPEO suit un cours lentement progressif, sur plusieurs années, ce qui le distingue des autres étiologies qui provoquent des formes aiguës / subaiguës ou statiques d’ophtalmoplégie. Avec une atteinte bilatérale et symétrique des yeux, les patients peuvent être asymptomatiques sans diplopie même avec de graves défauts de motilité oculaire. Ils compenseront également leur manque de motilité oculaire en déplaçant leur tête. De plus, en raison de l’évolution progressive, les patients peuvent ne pas remarquer l’affaissement de la paupière à moins qu’elle ne soit soulevée par un tiers. D’autres manifestations ophtalmiques moins courantes comprennent la rétinopathie pigmentaire et l’atrophie optique. Les manifestations non ophtalmiques comprennent une perte auditive neurosensorielle et une dysphagie. La douleur, la proptose, l’enflure périorbitaire, le retard / rétraction du couvercle et l’atteinte de la pupille ne sont pas des symptômes de la CPEO et indiquent une étiologie différente. Les symptômes unilatéraux ou rapidement progressifs sont également atypiques et devraient inciter à une évaluation supplémentaire, y compris la neuroimagerie. Des antécédents familiaux détaillés sont importants pour identifier les conditions héréditaires possibles. CPEO peut se produire isolé ou comme une manifestation d’un syndrome CPEO-plus. Les sections suivantes décrivent les symptômes et signes cliniques supplémentaires de ces pathologies.

Diagnostic différentiel

Contrairement à la CPEO isolée qui se présente généralement à la troisième ou à la quatrième décennie de vie, les patients atteints de KSS présentent généralement des symptômes avant l’âge de 20 ans. Les patients atteints de KSS présentent également une rétinopathie pigmentaire bilatérale intéressante, une maladie dégénérative de la rétine qui altère la fonction des cellules épithéliales pigmentaires et des photorécepteurs. Les patients subissent une perte progressive de la vision périphérique et nocturne. Ainsi, un examen du fond d’œil dilaté doit être effectué en cas de CPEO pour visualiser toutes les zones d’hypo ou d’hyper-pigmentation indiquant des perturbations de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) pouvant suggérer un KSS. La dépigmentation atypique de l’EPR a été décrite comme ayant un aspect ”salé et poivré » ou ”mangé par les mites ». D’autres résultats associés dans le KSS incluent des défauts de conduction cardiovasculaire, une élévation des protéines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et une ataxie cérébelleuse. Les patients atteints de KSS doivent donc faire l’objet d’une évaluation cardiaque, d’une ponction lombaire et d’une évaluation neurologique approfondie.

Musculodystrophie oculopharyngée

La dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD) est un trouble autosomique dominant avec des expansions pathologiques de répétition de trinucléotides GCG dans le gène de la protéine de liaison à la polyalanine 1 (PABP1). Les protéines PAPB1 mutées s’agrégent sous forme de filaments tubulaires intranucléaires et peuvent provoquer une défaillance de la régénération musculaire par un mécanisme peu clair. Contrairement à d’autres syndromes CPEO-plus, l’OPMD n’est pas une myopathie mitochondriale. Ce trouble est le plus répandu chez les personnes d’origine canadienne-française. Les symptômes présents à la cinquième décennie de vie et en plus de la CPEO, comprennent des symptômes bulbaires tels que la dysphagie (faiblesse du muscle pharyngé), la faiblesse du muscle orbiculaire oculi et la faiblesse du membre proximal.

Dystrophie myotonique

La dystrophie myotonique se présente sous des formes congénitales, infantiles et classiques, avec apparition à la naissance, à l’enfance et à l’âge adulte, respectivement. Ce syndrome peut se manifester par une multitude de découvertes oculaires et systémiques. Les symptômes oculaires comprennent la CPEO, le décalage du couvercle, les saccades lentes et les cataractes. La faiblesse musculaire distale est fréquente, les patients signalant des difficultés avec des activités nécessitant un contrôle moteur fin des mains. La myotonie, ou relaxation retardée des muscles après la contraction, implique le plus systématiquement les muscles de la main, ce qui peut être observé comme une « myotonie à percussion » lors de l’examen physique lorsque le muscle thénaire est percuté par un marteau réflexe. La myotonie des muscles faciaux, de la langue et d’autres muscles bulbaires entraîne une altération des expressions faciales, de la mastication, de la parole et de la déglutition.

La Fibrose congénitale des Muscles extraoculaires

La fibrose congénitale des Muscles extraoculaires (CFEOM) est une forme sévère de strabisme avec des déficits de motilité oculaire. Les patients atteints de ce trouble congénital non progressif présentent une ophtalmoplégie restrictive et un désalignement oculaire, avec une ptose congénitale sévère et une position de la tête de menton proéminente qui en résulte. Les déficits des mouvements oculaires verticaux, en particulier le soulèvement, sont une caractéristique de la maladie, et les yeux des patients sont souvent coincés dans l’infraduction. Les déficits horizontaux des mouvements oculaires sont plus variables, allant de la motilité horizontale complète à une ophtalmoplégie presque complète. L’alignement des yeux en position primaire peut être exotrope, ésotrope ou droit

Trois formes

1.CFEOM1 = dominant autosomique, ptosis bilatéral, élévation déficiente (souvent inféductée de 20 à 30 degrés) et mouvements horizontaux restreints, position compensatoire de la tête de menton. Résultats symétriques aucun autre déficit neurologique. Autres : aucun.

2.CFEOM2 = ophtalmoplégie autosomique récessive, bilatérale et ptose. Fréquemment exotrope et ligne médiane verticale. Restriction des mouvements oculaires horizontaux et verticaux. Autres: pupilles petites et lentes, faible acuité visuelle compatible avec un dysfonctionnement de la rétine.

3.CFEOM3 = phénotype autosomique dominant, isolé ou syndromique, variable, allant de léger à assez sévère, et pouvant aller même au sein de la même famille. Atteinte unilatérale ou asymétrique, +/- ptose, capacité mil à élever les yeux. Les déficits de motilité horizontale sont également assez variables. Comme détaillé ci-dessous, CFEOM3 peut également être associé à une variété d’autres anomalies neurologiques, telles qu’une paralysie ou une faiblesse faciale associée. Autres: Isolé aucun; Syndromique: neuropathies périphériques crâniennes et spinales, retard de développement, déficience intellectuelle et sociale et malformations cérébrales; faiblesse faciale et paralysie des cordes vocales; dysmorphismes faciaux, syndrome de Kallmann (anosmie avec hypogonadisme hypogonadal) et peut développer une neuropathie périphérique axonale et des vomissements cycliques; Il existe des corrélations spécifiques à la mutation avec des malformations cérébrales spécifiques, notamment une commissure antérieure mince à absente et un corps calleux, des ganglions basaux dysmorphes, une hypoplasie du tronc cérébral et des sulci olfactifs hypoplasiques ou absents, des bulbes olfactifs et des nerfs faciaux.

Examen physique

Un examen physique complet, axé sur les composants ophtalmologiques et neurologiques, est crucial pour identifier les phénotypes distinctifs de la CPEO et des syndromes associés. La sévérité de l’ophtalmoplégie peut être quantifiée en mesurant les champs unioculaires de fixation et de ductions. Le périmètre Goldmann peut être utilisé pour cartographier l’étendue des mouvements extraoculaires (MOE) dans les différents champs du regard. Par exemple, dans l’œil droit, les axes cardinaux sont 0o (droit latéral), 67o (droit supérieur), 141o (droit oblique inférieur), 180o (droit médical), 216o (droit oblique supérieur) et 293o (droit inférieur). Pendant l’examen, un œil est occlus et le patient suit une cible éclairée le long de chacun des axes jusqu’à ce que la fixation centrale sur la cible soit perdue. Dans une étude, la gamme moyenne globale de MOE a été diminuée de 73% chez les patients atteints de CPEO par rapport aux témoins. Le degré de ptosis peut être mesuré par la hauteur de fissure verticale (VFH), la fonction de levage (LF) et la distance marge-réflexe (MRD).

Études de laboratoire

Bien que le CPEO soit un diagnostic clinique, les études de laboratoire peuvent aider à confirmer le diagnostic et à exclure d’autres diagnostics. Les taux sériques de lactate et de créatinine kinase et de lactate du LCR peuvent être élevés dans le CPEO, mais cette découverte n’est ni sensible ni spécifique. L’absence d’anticorps anti-acétylcholinestérase et d’auto-anticorps thyroïdiens peut aider à l’évaluation de la myasthénie grave et de l’ophtalmopathie associée à la thyroïde, respectivement, lorsque les antécédents seuls ne suffisent pas.

Les résultats caractéristiques de la biopsie musculaire peuvent également faire la distinction entre différentes myopathies sous-jacentes. KSS montrera des fibres négatives de la cytochrome c oxydase avec des fibres rouges déchiquetées sur la tache de trichome de Gomori. La dystrophie musculaire oculopharyngée révèle des vacuoles cerclées basophiles et des inclusions intranucléaires filamenteuses. Les biopsies musculaires de patients atteints de dystrophie myotonique présentent des noyaux internes, des fibres annulaires, des masses sarcoplasmiques et une atrophie précoce des fibres de type I. Si des antécédents cliniques ou familiaux indiquent un syndrome spécifique, les tests génétiques peuvent être précieux pour déterminer le pronostic et les études supplémentaires à effectuer. Un laboratoire expérimenté peut être nécessaire pour effectuer l’analyse génétique compte tenu de la longue liste d’ADN nucléaire et mitochondrial potentiel impliqué.

Imagerie

L’imagerie par résonance magnétique orbitale (IRM) révèle souvent une atrophie des MEO chez les patients atteints de CPEO. Une étude a montré une diminution de 43% de la section transversale des MAE chez les patients CPEO par rapport aux témoins.Les résultats de l’IRM cérébrale sont nombreux et non spécifiques, y compris l’hyperintensité de la substance blanche, l’atrophie corticale, l’atrophie cérébelleuse et l’hyperintensité du tronc cérébral. La tomographie par cohérence optique peut montrer une épaisseur réduite de la couche rétinienne externe et de la fovéa centrale maculaire ainsi qu’un volume réduit de la tête et du bord du nerf optique.

Diagnostic différentiel

• Myasthénie grave
• Ophtalmopathie associée à la thyroïde
• Fibrose congénitale des muscles extraoculaires
• Sarcoïdose oculaire
• Botulisme
• Paralysie CN 3

Prise en charge

Bien qu’il n’y ait pas de traitement définitif de la CPEO ou des syndromes associés, le contrôle de les symptômes peuvent considérablement améliorer la qualité de vie du patient. Une référence pour la prise en charge d’une maladie neurologique ou cardiaque concomitante est indiquée. Environ un tiers des patients présentent une diplopie constante ou intermittente. Les lentilles à prisme sont efficaces pour contrôler la diplopie après une évaluation orthoptique complète de la direction et de l’amplitude des déviations oculaires. Le prisme compense le ou les yeux déviés en réfractant la lumière de sorte que l’image tombe sur la macula de chaque œil. Alors que certains patients optent pour une correction chirurgicale des muscles rectilignes horizontaux, la diplopie ou le strabisme peuvent se reproduire avec le temps en raison de la nature progressive de la CPEO. La ptose cliniquement significative peut être corrigée chirurgicalement via deux méthodes: 1) résection antérieure du levator palpebrae superioris pour maximiser l’élévation musculaire du couvercle et 2) suspension du couvercle par le front avec un matériau de fronde autogène ou synthétique, permettant au muscle frontal d’aider à élever le couvercle. Cependant, une évaluation préopératoire minutieuse et une intervention chirurgicale par un chirurgien oculoplastique qualifié sont vitales. Une correction excessive du ptosis lors d’une intervention chirurgicale peut entraîner une lagophtalmie et une exposition cornéenne, entraînant des complications potentiellement aveuglantes d’une kératopathie d’exposition, d’ulcères cornéens ou d’une perforation oculaire.. Certains auteurs ont utilisé une fronde frontalis avec tige en silicone pour corriger la ptose chez CPEO

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