oftalmoplegia esterna Cronica progressiva (CPEO) descrive un array di miopatie ereditarie che interessano muscoli extraoculari (Eom), che di solito si manifesta come ptosi bilaterale e oftalmoplegia. Come suggerisce il nome, è una forma cronica, progressiva, bilaterale, tipicamente simmetrica ed esterna (cioè, risparmia la pupilla) oftalmoplegia. CPEO è associato alla malattia mitocondriale e può manifestarsi come sintomi oculomotori isolati (CPEO isolato) o in combinazione con altri risultati sistemici (“CPEO-plus”). A seconda delle caratteristiche cliniche aggiuntive, CPEO può essere valutato come parte di una sindrome miopatica o neurologica sistemica.

La ptosi e l’oftalmoplegia sono comunque presentazioni non specifiche e possono essere imitate da altre eziologie neurogeniche, neuromuscolari e miogeniche. CPEO può a volte difficile da diagnosticare tuttavia soprattutto quando il paziente è asimmetrico, manca di altri segni sistemici, o non ha alcuna storia familiare di CPEO. Pertanto, è fondamentale per i medici avere CPEO nelle loro diagnosi differenziali per evitare test inutili o ritardi nella diagnosi.

Patogenesi

Fino al 60% dei casi di CPEO mitocondriale sono dovuti a delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA) (che vanno da 1,3 a 1,9 kb). Altri casi tuttavia sono dovuti a difetti legati al DNA nucleare (nDNA) del mantenimento del mtDNA (ad esempio, POLG1, ANT, C10orf2/twinkle o POLG2). I casi sporadici di CPEO suggeriscono le mutazioni di de novo in mtDNA mentre i modelli dominanti o recessivi autosomici di eredità indicano le mutazioni di nDNA.

Gli enzimi codificati dal mtDNA svolgono un ruolo chiave nella fosforilazione ossidativa necessaria per soddisfare le esigenze metaboliche del muscolo attivo. Per mantenere un’elevata resistenza alla fatica, gli EOM si sono adattati ad avere sia un contenuto mitocondriale più elevato che una maggiore richiesta metabolica rispetto ai muscoli scheletrici. Queste proprietà sono ipotizzate per essere uno dei motivi per cui gli EOM sono particolarmente vulnerabili alla disfunzione ossidativa della fosforilazione che si verifica in CPEO.

Diagnosi clinica

I pazienti con CPEO presentano tipicamente ptosi e oftalmoplegia bilaterali, simmetriche, indolori e risparmiate dalla pupilla. La malattia inizia più comunemente nella terza o quarta decade di vita. Come suggerisce il nome, CPEO prende un corso lentamente progressivo, nel corso di anni, rendendolo distinto da altre eziologie che causano forme acute/subacute o statiche di oftalmoplegia. Con coinvolgimento bilaterale e simmetrico degli occhi, i pazienti possono essere asintomatici senza diplopia anche con gravi difetti nella motilità oculare. Compenseranno anche la loro mancanza di motilità oculare muovendo la testa. Inoltre, a causa del decorso graduale, i pazienti potrebbero non notare la caduta delle palpebre a meno che non sia allevata da una terza parte. Altre manifestazioni oftalmiche meno comuni includono retinopatia pigmentaria e atrofia ottica. Le manifestazioni non oftalmiche includono la perdita dell’udito neurosensoriale e la disfagia. Dolore, proptosi, gonfiore periorbitale, ritardo/retrazione del coperchio e coinvolgimento della pupilla non sono sintomi di CPEO e indicano una diversa eziologia. Anche i sintomi unilaterali o rapidamente progressivi sono atipici e dovrebbero indurre una valutazione aggiuntiva inclusa la neuroimaging. La storia familiare dettagliata è importante per identificare possibili condizioni ereditarie. CPEO può verificarsi isolato o come una manifestazione di una sindrome CPEO-plus. Le seguenti sezioni descrivono i sintomi e i segni clinici aggiuntivi di queste patologie.

Diagnosi differenziale

A differenza del CPEO isolato che si presenta comunemente alla terza o quarta decade di vita, i pazienti con KSS presentano tipicamente l’insorgenza dei sintomi prima dei 20 anni. I pazienti con KSS hanno anche un’interessante retinopatia pigmentaria bilaterale, una condizione degenerativa della retina che compromette la funzione delle cellule epiteliali del pigmento e dei fotorecettori. I pazienti sperimentano una progressiva perdita di visione periferica e notturna. Pertanto, nei casi di CPEO deve essere eseguito un esame del fondo dilatato per visualizzare eventuali aree di ipo-o iper-pigmentazione che indicano disturbi dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) che potrebbero suggerire KSS. La depigmentazione atipica di RPE è stata descritta come avente un aspetto” sale e pepe “o” mangiato dalle tarme”. Altri risultati associati in KSS includono difetti di conduzione cardiovascolare, proteine elevate nel liquido cerebrospinale (CSF) e atassia cerebellare. I pazienti con KSS devono quindi essere presi in considerazione per una valutazione cardiaca, una puntura lombare e una valutazione neurologica approfondita.

Muscolodistrofia oculofaringea

La distrofia muscolare oculofaringea (OPMD) è una malattia autosomica dominante con espansioni patologiche del trinucleotide GCG nel gene della proteina 1 (PABP1) legante la polialanina. Le proteine mutate PAPB1 si aggregano come filamenti tubolari intranucleari e possono causare il fallimento della rigenerazione muscolare attraverso un meccanismo poco chiaro. A differenza di alcune altre sindromi CPEO-plus, l’OPMD non è una miopatia mitocondriale. Questo disturbo è più diffuso tra le persone di origine franco-canadese. I sintomi presenti alla quinta decade di vita e in aggiunta a CPEO, includono sintomi bulbari come disfagia (debolezza muscolare faringea), debolezza del muscolo orbicularis oculi e debolezza degli arti prossimali.

Distrofia miotonica

La distrofia miotonica si presenta in forme congenite, infantili e classiche, con insorgenza alla nascita, all’infanzia e all’età adulta, rispettivamente. Questa sindrome può manifestarsi come una moltitudine di risultati sia oculari che sistemici. I sintomi oculari includono CPEO, lag del coperchio, saccadi lente e cataratta. La debolezza muscolare distale è comune, con i pazienti che segnalano difficoltà con attività che richiedono un controllo motorio fine delle mani. La miotonia, o rilassamento ritardato dei muscoli dopo la contrazione, coinvolge più costantemente i muscoli della mano, che possono essere osservati come una “miotonia a percussione” durante l’esame fisico quando il muscolo thenar viene percussato da un martello riflesso. La miotonia dei muscoli facciali, della lingua e di altri muscoli bulbari provoca compromissione delle espressioni facciali, masticazione, conversazione e deglutizione.

Fibrosi congenita dei muscoli extraoculari

La fibrosi congenita dei muscoli extraoculari (CFEOM) è una forma grave di strabismo con deficit nella motilità oculare. I pazienti con questo disturbo congenito e non progressivo presentano oftalmoplegia restrittiva e disallineamento oculare, con grave ptosi congenita e conseguente prominente posizione della testa chin-up. Deficit di movimenti oculari verticali, soprattutto upgaze, sono un segno distintivo della condizione, e gli occhi dei pazienti sono spesso bloccati in infraduction. I deficit orizzontali del movimento oculare sono più variabili, che vanno dalla motilità orizzontale completa all’oftalmoplegia quasi completa. L’allineamento dell’occhio in posizione primaria può essere esotropico, esotropico o diritto

Tre forme

1.CFEOM1 = ptosi autosomica dominante, bilaterale, elevazione carente (spesso 20-30 gradi infradotti) e movimenti orizzontali limitati. Risultati simmetrici nessun altro deficit neurologici. Altro: nessuno.

2.CFEOM2 = oftalmoplegia autosomica recessiva, bilaterale e ptosi. Spesso esotropi e verticalmente linea mediana. Limitazione dei movimenti oculari orizzontali e verticali. Altro: pupille piccole e pigre, bassa acuità visiva compatibile con disfunzione retinica.

3.CFEOM3 = fenotipo autosomico dominante, Isolato o sindromico, variabile, da lieve a abbastanza grave, e può variare anche all’interno della stessa famiglia. Coinvolgimento unilaterale o asimmetrico, + / – ptosi, mil capacità di elevare occhio (s). Anche i deficit di motilità orizzontale sono abbastanza variabili. Come dettagliato di seguito, CFEOM3 può anche essere associato a una varietà di altre anomalie neurologiche, come paralisi facciale associata o debolezza. Altro: Nessuno isolato; Sindromiche: neuropatie periferiche craniche e spinali, ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva e sociale e malformazioni cerebrali; debolezza facciale e paralisi delle corde vocali; dismorfismi facciali, sindrome di Kallmann (anosmia con ipogonadismo ipogonadico) e può sviluppare una neuropatia periferica assonale e vomito ciclico; Ci sono correlazioni specifiche di mutazione con malformazioni cerebrali specifiche tra cui commissura anteriore da sottile a assente e corpo calloso, gangli della base dismorfici, ipoplasia del tronco cerebrale e sulci olfattivi ipoplastici o assenti, bulbi olfattivi e nervi facciali.

Esame fisico

Un esame fisico completo, con particolare attenzione alle componenti oftalmologiche e neurologiche, è fondamentale per identificare i fenotipi distintivi di CPEO e delle sue sindromi associate. La gravità dell’oftalmoplegia può essere quantificata misurando i campi unioculari di fissazione e condotti. Il perimetro Goldmann può essere utilizzato per mappare la gamma di movimenti extraoculari (EOM) nei vari campi dello sguardo. Ad esempio, nell’occhio destro, gli assi cardinali sono 0o (retto laterale), 67o (retto superiore), 141o (obliquo inferiore), 180o (retto medico), 216o (obliquo superiore) e 293o (retto inferiore). Durante l’esame, un occhio è occluso e il paziente segue un bersaglio illuminato lungo ciascuno degli assi fino a quando la fissazione centrale sul bersaglio non viene persa. In uno studio, l’intervallo medio complessivo di EOM è diminuito del 73% nei pazienti con CPEO rispetto ai controlli. Il grado di ptosi può essere misurato dall’altezza verticale della fessura (VFH), dalla funzione del levatore (LF) e dalla distanza margine-riflesso (MRD).

Studi di laboratorio

Mentre CPEO è una diagnosi clinica, studi di laboratorio possono aiutare a confermare la diagnosi, così come escludere diagnosi alternative. I livelli sierici di lattato e creatinina chinasi e lattato di CSF possono essere elevati in CPEO, ma questo risultato non è né sensibile né specifico. L’assenza di anticorpi anti-acetilcolinesterasi e autoanticorpi tiroidei può aiutare nella valutazione della miastenia grave e dell’oftalmopatia associata alla tiroide, rispettivamente, quando la storia da sola non è sufficiente.

I risultati caratteristici sulla biopsia muscolare possono anche distinguere tra diverse miopatie sottostanti. KSS mostrerà le fibre del citocromo c ossidasi negative con le fibre rosse irregolari sulla macchia del tricoma di Gomori. La distrofia muscolare oculofaringea rivela vacuoli cerchiati basofili e inclusioni intranucleari filamentose. Le biopsie muscolari di pazienti con distrofia miotonica presentano nuclei interni, fibre anulari, masse sarcoplasmatiche e atrofia precoce delle fibre di tipo I. Se la storia clinica o familiare indica una sindrome specifica, il test genetico può essere prezioso nel determinare la prognosi e ulteriori studi che devono essere fatti. Un laboratorio esperto può essere necessario nel condurre l’analisi genetica data l’ampia lista di potenziale DNA nucleare e mitocondriale coinvolto.

Imaging

La risonanza magnetica orbitale (MRI) spesso rivela atrofia di EOMS nei pazienti CPEO. Uno studio ha mostrato una diminuzione del 43% nell’area della sezione trasversale di EOMs nei pazienti CPEO rispetto ai controlli.I risultati della risonanza magnetica cerebrale sono numerosi e non specifici, tra cui iperintensità della sostanza bianca, atrofia corticale, atrofia cerebellare e iperintensità del tronco cerebrale. La tomografia a coerenza ottica può mostrare uno spessore ridotto dello strato retinico esterno e della fovea centrale maculare, nonché un volume ridotto della testa e del bordo del nervo ottico.

Diagnosi Differenziale

• Miastenia gravis
• oftalmopatia associata alla Tiroide
• Congenite, fibrosi dei muscoli extraoculari
• sarcoidosi Oculare
• Botulismo
• CN 3 paralisi

Gestione

Mentre non vi è alcuna cura definitiva per CPEO o dei suoi associati a sindromi, il controllo dei sintomi può notevolmente migliorare la qualità di vita del paziente. È indicato il rinvio per la gestione di malattie neurologiche o cardiache concomitanti. Circa un terzo dei pazienti presenta diplopia costante o intermittente. Le lenti prismiche sono efficaci nel controllo della diplopia dopo una valutazione ortottica completa della direzione e dell’entità delle deviazioni oculari. Il prisma compensa gli occhi deviati rifrangendo la luce in modo che l’immagine cada sulla macula di ciascun occhio. Mentre alcuni pazienti optano per la correzione chirurgica dei muscoli retti orizzontali, diplopia o strabismo possono ripresentarsi nel tempo a causa della natura progressiva di CPEO. La ptosi clinicamente significativa può essere corretta chirurgicamente tramite due metodi: 1) resezione anteriore del levator palpebrae superioris per massimizzare l’elevazione del muscolo del coperchio e 2) sospensione del coperchio dalla fronte con materiale di imbracatura autogena o sintetica, consentendo al muscolo frontalis di aiutare ad elevare il coperchio. Tuttavia, un’attenta valutazione pre-operatoria e un intervento chirurgico da parte di un chirurgo oculoplastico addestrato sono vitali. La correzione eccessiva della ptosi con la chirurgia può causare lagoftalmo e esposizione corneale, portando a complicanze potenzialmente accecanti di cheratopatia da esposizione, ulcere corneali o perforazione oculare.. Alcuni autori hanno utilizzato una fionda frontalis con asta in silicone per correggere la ptosi in CPEO

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