Lo scopo di questo studio era quello di avere un confronto diretto di due medici opzioni di trattamento comunemente prescritto per i pazienti con LUTS/IPB nella pratica clinica quotidiana, che è, la α1-AR antagonista tamsulosin e l’ inibitore della 5α-reduttasi finasteride, che non era mai stato confrontato direttamente. Studi precedenti con altri antagonisti α1-AR, come gli studi Veterans Affairs (VA), ALFIN e doxazosina europea prospettica e terapia di combinazione (PREDICT), non sono riusciti a dimostrare un’efficacia aggiuntiva con la combinazione di queste due classi di farmaci.10,11,12 Pertanto, in contrasto con la progettazione degli studi citati, un braccio combinato non è stato incluso nello studio MICTUS. A causa della scarsa accettazione da parte dei ricercatori europei, dei pazienti e dei comitati etici di uno studio a lungo termine con placebo e in linea con lo studio europeo di confronto tra alfuzosina e finasteride, non è stato incluso anche un gruppo placebo.

Il questionario SPI è stato selezionato come parametro primario di efficacia perché la QoL del paziente e la sua interferenza con le attività della vita quotidiana sono più influenzate dalla misura in cui è disturbato dai suoi sintomi urinari, che unicamente dalla frequenza di questi sintomi. Inoltre, al momento dello sviluppo del protocollo per questo studio, erano disponibili solo informazioni limitate sul fastidio associato ai sintomi urinari e su come questo fosse influenzato da diverse terapie (mediche). Poiché l’SPI acquisisce informazioni sul fastidio associato alle sette domande incluse nel questionario I-PSS, che è generalmente accettato per ottenere dati sulla frequenza dei sintomi urinari, questo questionario è stato selezionato per misurare il fastidio associato ai sintomi urinari.

Il punto finale primario della differenza nella variazione media della SPI totale è stato fissato nel protocollo alla settimana 26 (in linea con lo studio ALFIN). Questo perché questo periodo è minimamente richiesto per finasteride per raggiungere la sua piena efficacia. Inoltre, poiché si trattava di uno studio di fase IV e gli sperimentatori erano consapevoli del fatto che entrambi i trattamenti avrebbero dovuto essere in grado di fornire la loro risposta ottimale entro 26 settimane, si temeva che gli sperimentatori potessero, in particolare, ritirare i pazienti con risposta insufficiente dallo studio dopo 26 settimane, il che avrebbe potuto avere un impatto negativo sull’efficacia dei trattamenti coinvolti. Pertanto, l’analisi dei dati relativi all’end point primario di efficacia è stata pianificata alla fine del periodo minimo richiesto (26 settimane). Si è tuttavia ritenuto importante raccogliere anche dati a più lungo termine sull’efficacia e, in particolare, sulla sicurezza/tollerabilità di entrambi gli agenti. Pertanto, è stato deciso di continuare lo studio per un altro 26 settimane, fornendo una durata totale del trattamento di 1 y. Il design in doppio cieco è stato continuato per assicurare una maggiore qualità dei dati raccolti a lungo termine.

La valutazione primaria della differenza di efficacia tra i due composti è stata basata sulla variazione della SPI totale dal basale alla settimana 26 sia nella popolazione ITT che in quella PP. La maggiore riduzione della SPI totale con tamsulosina (0,4 mg una volta al giorno) rispetto alla finasteride (5 mg una volta al giorno) si è avvicinata alla significatività statistica nella ITT (P=0,055) ed è stata statisticamente significativa nella PP (P=0,032). Si può quindi concludere che la tamsulosina è superiore alla finasteride in questo senso. Dopo la settimana-26, entrambi i trattamenti hanno ridotto la SPI totale nella stessa misura. La conclusione principale da questo studio è che la tamsulosina migliora i sintomi urinari, il suo fastidio associato e fluisce più rapidamente della finasteride con differenze statisticamente significative tra i trattamenti notati fino a 12 o 18 settimane di terapia, a seconda della variabile di efficacia. Rispetto alla finasteride, la tamsulosina ha, in particolare, un inizio d’azione più rapido rispetto ai sintomi di conservazione, che sono considerati i più fastidiosi per il paziente.2 I risultati sono particolarmente notevoli per Qmax, poiché questo migliora quasi nella misura massima alla prima valutazione dopo solo 1 settimana di trattamento con tamsulosina. Il miglioramento più rapido della Qmax con tamsulosina rispetto alla finasteride sembra essere più evidente nei pazienti con prostata piccola (<50 ml) al basale. Questo non sembra sorprendente perché finasteride è principalmente efficace nei pazienti con una grande prostata, 5, 11 mentre antagonisti α1-AR lavorano in pazienti con una piccola o grande prostata.11

I risultati del presente studio possono riguardare il fatto che la finasteride si rivolge alla prostata riducendo le dimensioni della prostata e quindi riduce lentamente l’ostruzione e i relativi sintomi di svuotamento e conservazione. La tamsulosina, bloccando l’A1a-ARS prostatica, al contrario, riduce molto rapidamente l’ostruzione e i relativi sintomi di svuotamento. Il rapido sollievo dei fastidiosi sintomi di archiviazione con tamsulosin potrebbe essere legato al fatto che si può ridurre non solo iperattività della vescica a causa di una riduzione dell’ipertrofia della parete vescicale secondaria a migliorare ostruzione (che è un termine più lungo, processo), ma anche iperattività della vescica a causa di direct blocco di (sovraregolati) a1D-ARs nella vescica e/o le strutture che innervano come il midollo spinale (che è più immediato il processo).14,15,16

I risultati di questo studio sono in linea con altri dati in letteratura. Altri antagonisti α1-AR sembrano avere un’efficacia simile nel migliorare i sintomi e il flusso urinario.6 Il punteggio totale dei sintomi migliora generalmente del 30-40%-che è coerente con il miglioramento del 37% dell’I — PSS totale trovato con tamsulosina nel presente studio — e Qmax del 16-25% – per il quale si ottiene un miglioramento del 31% in questo studio. Inoltre, i risultati relativi alla finasteride sono coerenti con la letteratura. Tra gli studi comparativi testa a testa antagonista α1-AR-finasteride, lo studio ALFIN (uno studio di 6 mesi, in doppio cieco con alfuzosina, finasteride o la combinazione di entrambi i farmaci10) è più paragonabile al presente studio MICTUS per quanto riguarda il tempo al punto finale (26 settimane) e la mancanza di un braccio placebo. Nello studio ALFIN, i risultati ottenuti con finasteride sono stati molto simili a quelli registrati nel presente studio. Il miglioramento in totale I-PSS è stato 5.2 vs 5.7 punti in questo studio; la percentuale di responder (miglioramento totale dello I-PSS ≥50%) è stata del 33% dei pazienti vs 36% in questo studio e l’aumento della Qmax è stato del 18 vs 22% in questo studio. Le migliori prestazioni di finasteride nello studio MICTUS e ALFIN rispetto allo studio VA possono essere spiegate almeno in parte dal volume prostatico medio inferiore al basale in quest’ultimo studio. Non solo la finasteride, ma anche i due antagonisti α1-AR mostrano prestazioni simili nello studio MICTUS e ALFIN. L’I-PSS totale è stato ridotto di 6,3 punti per entrambi i trattamenti; la percentuale di pazienti con un miglioramento ≥50% dell’I-PSS totale è stata in entrambi i casi del 43% e il Qmax è migliorato di 1,8 ml/s con alfuzosina e di 1,9 ml/s con tamsulosina. I risultati dei due studi sono, in generale, superiori in termini di efficacia per tutti i trattamenti rispetto allo studio VA. Oltre alla considerazione sopra menzionata sulla relazione tra l’efficacia di finasteride e il volume basale della prostata, ciò potrebbe essere dovuto alla mancanza di un braccio placebo, che di solito si traduce in un effetto ridotto del trattamento attivo quando vengono utilizzati i punteggi dei sintomi. A questo proposito, è interessante notare che nel presente studio il corso temporale di una valutazione oggettiva come il Qmax mostra una differenza più pronunciata tra i trattamenti rispetto a quella del totale I-PSS o SPI.

Non sono state osservate differenze importanti tra i profili di tollerabilità di tamsulosina e finasteride, che confermano anche i dati riportati in letteratura. L ‘incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi per tamsulosina nell’ arco di 52 settimane di trattamento è stata di 9.7%, che è simile ai tassi riportati in una meta-analisi di studi con antagonisti α1-AR (4-10%) con, tuttavia, durate di trattamento più brevi.6 Il tasso di ritiro con finasteride è stato inferiore a quello riportato nel grande studio menzionato prima (6,4 vs 11%) con una durata del trattamento di soli 6 mesi invece di 1 anno in questo studio.10 Gli episodi di ritenzione urinaria, la cui incidenza può essere ridotta con finasteride, come precedentemente mostrato, 17 si sono verificati in un tasso comparabile e basso con finasteride e tamsulosina nel presente studio. Il livello di PSA è stato significativamente diminuito dopo 26 e 52 settimane di trattamento con finasteride, mentre la tamsulosina non ha avuto effetti clinicamente significativi sul PSA. Questi risultati sono anche in linea con i risultati precedenti con finasteride18 e tamsulosina.19

Al momento dello studio, l’inventario della funzione sessuale non era ancora disponibile. Pertanto, è stato utilizzato un questionario alternativo non convalidato per valutare la funzione sessuale. C’è una tendenza affinchè tamsulosin abbia meno impatto sulla maggior parte dei domini di funzione sessuale che finasteride. Questo è in linea con il fatto che la finasteride può indurre diminuzione della libido, disturbi dell’eiaculazione (principalmente diminuzione del volume dell’eiaculazione) e impotenza.18 Come evento avverso sessuale, i pazienti su tamsulosin possono riferire l’eiaculazione anormale relativa al α1-blocco nel collo della vescica, nei dotti deferenti e nelle vescicole seminali, ma l’impotenza o la libido in diminuzione non è stata associata con tamsulosin.20 L’eiaculazione anomala è inoltre, in generale, un evento avverso molto ben tollerato, poiché solo pochi pazienti interrompono i trattamenti con tamsulosina per questo motivo.20

Come già indicato, il nostro studio non ha incluso un braccio di combinazione di tamsulosina e finasteride poiché lo studio VA, ALFIN e PREDICT non ha mostrato un vantaggio di questo trattamento rispetto alla monoterapia con un antagonista α1-AR dopo un massimo di 1 anno di trattamento.10,11,12 Recentemente, i risultati della storica terapia medica dei sintomi prostatici (MTOPS) trial, uno studio controllato con placebo che confronta l’antagonista α1-AR doxazosina, finasteride e la loro combinazione in 3047 pazienti LUTS/BPH con un follow-up medio di 5 y, sono diventati disponibili.21,22 Questi risultati indicano che, a lungo termine, la terapia di combinazione è statisticamente significativamente più efficace di entrambe le monoterapie, nel migliorare i sintomi urinari (I-PSS totale) e ridurre la progressione clinica. Sembra che, in particolare, i pazienti ad alto rischio (quelli con un grande volume prostatico/alto PSA) possano trarre beneficio dalla terapia di combinazione. È stato anche dimostrato che, a lungo termine (dopo 4 y), gli antagonisti α1-AR riducono i-PSS totali in misura leggermente maggiore rispetto alla finasteride (riduzione mediana 6.0 e 5.0 punti, rispettivamente). Pertanto, sembra opportuno iniziare il trattamento per LUTS / BPH con un antagonista α1-AR come tamsulosina e aggiungere finasteride in pazienti con un grande volume prostatico/alto PSA.