Het doel van deze studie was om een directe vergelijking van twee medische behandeling opties vaak voorgeschreven voor patiënten met LUTS/BPH in de dagelijkse klinische praktijk, dat is, de α1-AR-antagonist tamsulosin en de 5α-reductaseremmer finasteride, die nooit direct vergeleken was. Eerdere studies met andere α1-AR-antagonisten, zoals de Veterans Affairs (VA), ALFIN en prospectieve Europese doxazosine-en combinatietherapie (PREDICT) studies, hebben geen extra werkzaamheid aangetoond met de combinatie van deze twee klassen geneesmiddelen.Daarom werd, in tegenstelling tot de opzet van de genoemde onderzoeken, geen combinatiearm in de MICTUS-studie opgenomen. Omdat Europese onderzoekers, patiënten en ethische commissies een langetermijnstudie met placebo weinig accepteerden en in overeenstemming met de Europese studie waarin alfuzosine en finasteride werden vergeleken, werd ook geen placebogroep opgenomen.
de SPI-vragenlijst werd geselecteerd als de primaire werkzaamheidsparameter omdat de QoL van de patiënt en zijn interferentie met de dagelijkse activiteiten meer worden beïnvloed door de mate waarin hij last heeft van zijn urinewegklachten, dan alleen door de frequentie van deze symptomen. Bovendien was er op het moment van de ontwikkeling van het protocol voor deze studie slechts beperkte informatie beschikbaar over de last die gepaard ging met urinewegklachten en hoe dit werd beïnvloed door verschillende (medische) therapieën. Aangezien de SPI informatie verzamelt over de problemen in verband met de zeven vragen in de I-PSS-vragenlijst, die algemeen wordt aanvaard voor het verkrijgen van gegevens over de frequentie van urinaire symptomen, werd deze vragenlijst geselecteerd voor het meten van de overlast in verband met urinaire symptomen.
het primaire eindpunt van het verschil in gemiddelde verandering in totale SPI werd in week 26 in het protocol vastgesteld (in lijn met de ALFIN-studie). Dit is omdat deze periode minimaal voor finasteride wordt vereist om zijn volledige doeltreffendheid te bereiken. Aangezien het om een fase IV-onderzoek ging en de onderzoekers zich ervan bewust waren dat beide betrokken behandelingen in staat hadden moeten zijn om hun optimale respons na 26 weken te leveren, werd bovendien gevreesd dat de onderzoekers met name patiënten met onvoldoende respons na 26 weken uit het onderzoek zouden kunnen terugtrekken, wat een negatief effect zou kunnen hebben op de werkzaamheid van de betrokken behandelingen. Daarom was de analyse van de gegevens met betrekking tot het primaire eindpunt voor de werkzaamheid gepland aan het einde van de minimaal vereiste periode (26 weken). Het was echter van mening dat het ook belangrijk was om gegevens op langere termijn te verzamelen over de werkzaamheid en, in het bijzonder, de veiligheid/verdraagbaarheid van beide middelen. Daarom werd besloten de studie nog eens 26 weken voort te zetten, met een totale behandelingsduur van 1 jaar. de dubbelblinde opzet werd voortgezet om een hogere kwaliteit van de verzamelde langetermijngegevens te verzekeren.
de primaire evaluatie van het verschil in werkzaamheid tussen de twee stoffen was gebaseerd op de verandering in totale SPI vanaf baseline tot week 26 in zowel de ITT-als de PP-populatie. De grotere afname in totaal SPI met tamsulosine (0,4 mg eenmaal daags) ten opzichte van finasteride (5 mg eenmaal daags) benaderde statistische significantie in de ITT (P=0,055), en was statistisch significant in de PP (P=0,032). Derhalve kan worden geconcludeerd dat tamsulosine in dit opzicht superieur is aan finasteride. Na week 26 verminderden beide behandelingen de totale SPI in dezelfde mate. De belangrijkste conclusie van deze studie is dat tamsulosine urine symptomen, zijn bijbehorende last en stroom sneller verbetert dan finasteride met statistisch significante verschillen tussen de behandelingen opgemerkt tot 12 of 18 weken van therapie, afhankelijk van de werkzaamheidsvariabele. Vergeleken bij finasteride, heeft tamsulosin, in het bijzonder, een sneller begin van actie met betrekking tot opslagsymptomen, die als lastigste aan de patiënt worden beschouwd.2 de resultaten zijn vooral opmerkelijk voor Qmax, aangezien dit in bijna de maximale mate bij de eerste beoordeling na slechts 1 week behandeling met tamsulosine verbetert. De snellere verbetering van Qmax met tamsulosine ten opzichte van finasteride lijkt het duidelijkst te zijn bij patiënten met een kleine prostaat (<50 ml) bij baseline. Dit schijnt niet verwonderlijk omdat finasteride hoofdzakelijk efficiënt in patiënten met een grote prostaat is,5, 11 terwijl α1-AR antagonisten in patiënten met een kleine of grote prostaat werken.De resultaten van deze studie kunnen betrekking hebben op het feit dat finasteride zich richt op de prostaat door de prostaatgrootte te verminderen, en daarom langzaam obstructie en gerelateerde leeg-en opslagklachten vermindert. Tamsulosine, door het blokkeren van de prostaat A1A-ARs, in tegenstelling, vermindert zeer snel obstructie en verwante voiding symptomen. De snelle verlichting van de hinderlijke opslagsymptomen met tamsulosine kan worden gerelateerd aan het feit dat het niet alleen blaasoveractiviteit kan verminderen als gevolg van een vermindering van blaaswandhypertrofie secundair aan het verbeteren van obstructie (dat is een langere termijn proces), maar ook blaasoveractiviteit als gevolg van directe blokkade van (upregulated) a1D-ARs in de blaas en/of in de innervating structuren zoals het ruggenmerg (dat is een meer onmiddellijke proces).14,15,16
de resultaten van dit onderzoek zijn in overeenstemming met andere gegevens in de literatuur. Andere α1-AR-antagonisten lijken een vergelijkbare werkzaamheid te hebben in het verbeteren van de symptomen en de urinestroom.6 de totale symptoomscore verbetert over het algemeen met 30-40% — wat overeenkomt met de 37% verbetering in totaal I-PSS gevonden met tamsulosine in de huidige studie — en Qmax met 16-25% — waarvoor een verbetering van 31% wordt verkregen in deze studie. Ook zijn de resultaten met betrekking tot finasteride consistent met de literatuur. Van de head-to-head vergelijkende studies van α1-AR antagonist-finasteride is de ALFIN-studie (een 6 maanden durende dubbelblinde studie met alfuzosine, finasteride of de combinatie van beide geneesmiddelen10) het meest vergelijkbaar met de huidige MICTUS-studie wat betreft de tijd tot eindpunt (26 weken) en het ontbreken van een placebo-arm. In het ALFIN-onderzoek waren de met finasteride verkregen resultaten zeer vergelijkbaar met de resultaten die in dit onderzoek werden geregistreerd. De verbetering in totaal I-PSS was 5,2 Versus 5,7 punten in deze studie; het responderpercentage (totale I-PSS verbetering van ≥50%) was 33% van de patiënten vs 36% in deze studie en de toename in Qmax was 18 vs 22% in deze studie. De betere prestaties van finasteride in de MICTUS-en de ALFIN-studie in vergelijking met de VA-studie kunnen ten minste gedeeltelijk worden verklaard door het lagere gemiddelde prostaatvolume bij baseline in de laatste studie. Niet alleen finasteride, maar ook de twee α1-AR-antagonisten vertonen een vergelijkbare werking in de MICTUS-en de ALFIN-studie. Totaal I-PSS werd verminderd met 6,3 punten voor beide behandelingen; het percentage patiënten met ≥50% verbetering in totaal I-PSS was in beide gevallen 43% en de Qmax verbeterde met 1,8 ml/s met alfuzosine en met 1,9 ml/s met tamsulosine. De resultaten van de twee onderzoeken zijn over het algemeen superieur in termen van werkzaamheid voor alle behandelingen in vergelijking met de VA-studie. Afgezien van de bovengenoemde overweging over de relatie tussen de werkzaamheid van finasteride en het prostaatvolume van de basislijn, kan dit toe te schrijven zijn aan het ontbreken van een placebo-arm, die gewoonlijk in een verminderd effect van actieve behandeling resulteert wanneer symptoomscores worden gebruikt. In dit opzicht is het opmerkelijk dat in dit onderzoek het tijdsverloop van een objectieve beoordeling zoals de Qmax een meer uitgesproken verschil tussen behandelingen laat zien dan dat van de totale I-PSS of SPI.
Er werden geen belangrijke verschillen waargenomen tussen de verdraagbaarheidsprofielen van tamsulosine en finasteride, wat ook de in de literatuur gerapporteerde gegevens bevestigt. De incidentie van stopzetting als gevolg van bijwerkingen van tamsulosine gedurende 52 weken behandeling was 9.7%, wat vergelijkbaar is met de percentages die gemeld zijn in een meta-analyse van studies met α1-AR-antagonisten (4-10%), maar met een kortere behandelingsduur.6 het onttrekkingspercentage met finasteride was lager dan het percentage dat werd gemeld in het grote onderzoek dat eerder werd genoemd (6,4 Versus 11%) met een behandelingsduur van slechts 6 maanden in plaats van 1 jaar in dit onderzoek.10 de urineretentieepisodes, waarvan de incidentie met finasteride kan worden verminderd, zoals eerder getoond,kwamen 17 in een vergelijkbaar en laag tarief met finasteride en tamsulosine in deze studie voor. De PSA-spiegel was significant verlaagd na 26 en 52 weken behandeling met finasteride, terwijl tamsulosine geen klinisch significant effect op PSA had. Deze resultaten zijn ook in lijn met eerdere resultaten met finasteride18 en tamsulosine.
ten tijde van de uitvoering van het onderzoek was de inventaris van de seksuele functie nog niet beschikbaar. Daarom werd een alternatieve niet-gevalideerde vragenlijst gebruikt om de seksuele functie te beoordelen. Er is een tendens voor tamsulosin om minder effect op de meeste domeinen van seksuele functie dan finasteride te hebben. Dit is in lijn met het feit dat finasteride verminderd libido, ejaculatiewanorde (hoofdzakelijk verminderd ejaculatievolume) en impotentie kan veroorzaken.Als seksueel ongewenst voorval kunnen patiënten die tamsulosine gebruiken abnormale ejaculatie melden die verband houdt met de α1-blokkade in de blaashals, de zaadleider en zaadblaasjes, maar impotentie of verminderd libido is niet in verband gebracht met tamsulosine.20 abnormale ejaculatie is bovendien, in het algemeen, een zeer goed verdragen bijwerking, als slechts enkele patiënten stoppen tamsulosine behandelingen om deze reden.Zoals reeds aangegeven, omvatte onze studie Geen combinatie-arm van tamsulosine en finasteride, aangezien de VA, ALFIN en PREDICT-studie geen voordeel van deze behandeling toonde ten opzichte van monotherapie met een α1-AR-antagonist na 1 jaar behandeling.10,11,12 onlangs zijn de resultaten van de landmark Medical Therapy Of Prostatic Symptoms (mtops)-studie, een placebogecontroleerde studie waarin de α1-AR-antagonist doxazosine, finasteride en hun combinatie bij 3047 LUTS/BPH-patiënten met een gemiddelde follow-up van 5 jaar werden vergeleken, beschikbaar gekomen.Deze resultaten wijzen erop dat combinatietherapie op de lange termijn statistisch significant effectiever is dan beide monotherapieën wat betreft het verbeteren van urineklachten (totaal I-PSS) en het verminderen van klinische progressie. Het lijkt er met name op dat patiënten met een hoog risico (patiënten met een groot prostaatvolume/hoge PSA) baat kunnen hebben bij combinatietherapie. Ook werd aangetoond dat α1-AR-antagonisten op lange termijn (na 4 jaar) het totale I-PSS iets sterker verlagen dan finasteride (mediane reductie respectievelijk 6,0 en 5,0 punten). Daarom lijkt het passend om de behandeling van LUTS/BPH met een α1-AR-antagonist zoals tamsulosine te starten en finasteride toe te voegen bij patiënten met een groot prostaatvolume/hoge PSA.