Systémy Založené Recenzi očního lékaře Úlohu v Diagnostice wilsonovy Choroby

Emily. S. Birkholz, MD, Thomas a. Ötting, MS, MD,

28. července 2009

Hlavní Stížnost: Doporučení pro hodnocení Kayser-Fleischer Kroužky

Historie Současné Nemoci: Pacientem byl 25letý muž, který v posledních několika měsících prožíval pravostrannou subkostální citlivost a zvyšující se únavu. Všiml si také tmavé moči, žloutenka a 60 libra hubnutí. Pacient byl přijat k práci a léčbě jeho nediagnostikovaného stavu. Jeho lůžkový tým byl znepokojen možnou Wilsonovou chorobou a odkázal pacienta na oftalmologickou kliniku k vyhodnocení kroužků Kayser-Fleischer. Neměl žádné změny ve vidění ani jiné oční stížnosti.

všimněte si, biopsie jater ve věku 14 let, provádí poté, co byl zjištěno, že mají abnormální rutinní laboratoře, před mandlí, ukázal, ztučnění jater, který byl myšlenka být ve vztahu k jeho hmotnosti. Neměl žádné další sledování.

předchozí oční anamnéza: žádná

anamnéza: pacient měl jaterní biopsii ve věku 14 let s diagnózou ztučnění jater. Ve 14 letech měl také tonzilektomii.

léky: žádné

rodinná anamnéza: neexistuje žádná rodinná anamnéza onemocnění jater. Matka pacienta byla alkoholička.

sociální historie: Pacient je v současné době uvězněn za vloupání. Hlásí silné požívání alkoholu (více než jedno šest balení piva denně po dobu více než osmi let). Kouří jednu krabičku cigaret denně a hlásí předchozí užívání marihuany, LSD, a kokain v minulosti.

přehled systémů: pacient hlásil neúmyslný úbytek hmotnosti 60 liber. Neměl žádné změny nálady, změny chování ani poruchy pohybu.

oční vyšetření:

• nejlépe korigovaná zraková ostrost: 20/20 od A 20/20 OS.
• žáci: 6 mm ve tmě, 3 mm Ve světle, bez RAPD ou
• IOP: 12 mmHg OD A 14 mmHg OS
• EOM: Full OU
• CVF: Full OU
• přední segment viz Obrázek 1. Sklerální ikterus OU, 1-2 mm zlatohnědý pás vidět na limbus OU.
• DFE: normální disky, normální makula, periferie a cévy OU.

Číslo 1

Obrázek 1a: Golden Brown Kayser-Fleischer prsten	Obrázek 1b: Vyšší zvětšení fotografie dozlatova prsten na úrovni Descemet je membrána
Obrázek 1c: Gonioskopie úhlu, ukazuje dozlatova vklad v Descemet je membrána

byl pacient přijat do UIHC pro diagnostické práce-up, stejně jako léčba pro závažné selhání jater. Následné zpracování odhalilo zhoršení jaterních funkčních testů. Měl normální sérového ceruloplazminu a mědi v séru úrovní, ale měl zvýšené moči mědi 189 ng/ml (normální je 12-80), a zvýšené moči vylučování mědi z 1522 mg/den (normální je 3-35) po penicilamin vylučování test. Jeho jaterní biopsie odhalila kvantifikaci mědi v játrech 763 mcg mědi na gram suché hmotnosti (normální je 10-35 mcg/gm).

vzhledem k přítomnosti Kayser-Fleischerových kroužků, zvýšené vylučování mědi močí po testu vylučování penicilaminu a diagnostické biopsii jater byla u pacienta diagnostikována Wilsonova choroba. Poté byl léčen penicilaminem 250 mg 4krát denně a pyridoxinem 25 mg PO denně, což zlepšilo jeho clearance mědi v moči. Vyvinul však významnou encefalopatii, postupně se zhoršující koagulopatii s hemolýzou a anémií onemocnění jater a významný ascites. Jeho onemocnění jater pokračovalo v průběhu jeho dvoutýdenního nemocničního kurzu, a prokázal sub-fulminantní průběh. Jeho hepatologové se domnívali, že nemoc bude pravděpodobně postupovat k selhání jater a pravděpodobnému úmrtí. Transplantaci jater nebylo možné provést na UIHC kvůli jeho anamnéze užívání alkoholu a špatné podpůrné síti. Poté byl převezen do nemocnice blíže ke své rodině.

Diskuse: Wilsonova Nemoc

Wilson je onemocnění, poprvé popsána v roce 1912 Kinnear Wilson, je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, snížené biliární vylučování mědi a mědi depozice v celém těle, zejména v játrech, mozku, ledvinách a rohovce. Nemoc je způsobena genetické mutace v ATP7B genu na chromozomu 13, které kódy pro membránu vázané mědi přepravu Atpázy nacházejí především v játrech (Tanzi, 1993). U pacientů s Wilsonovou chorobou může představovat s chronickým onemocněním jater, fulminantní jaterní selhání, akutní selhání ledvin, hemolytická anémie, nebo neuropsychiatrické onemocnění, jako jsou poruchy hybnosti, třes, nekoordinovanost a behaviorální změny (Viz Tabulka 1). Onemocnění se může vyskytovat v jakémkoli věku, ale obvykle je vidět mezi 1. a 4. dekády života (Schoen, 1990). Celosvětová prevalence byla hlášena jako 1 z 30 000 (Scheinberg, 1984). Toto onemocnění, které se neléčí, je smrtelné. Společné léčby s penicilamin, trientine, a/nebo zinek terapie (měď chelation léčby), stejně jako nízké mědi diety jsou celoživotní úsilí, s transplantace jater je život-ukládání ve velmi pokročilých případech (Mak, 2008).

Tabulka 1: Společné Prezentace Známky a Příznaky wilsonovy Choroby

Jaterní	Neurologické	Psychiatrické
Žloutenka Akutní Hepatitida Cirhóza Chronické Onemocnění Jater Fulminantní Jaterní Selhání, Akutní Selhání Ledvin, Hemolytická Anémie	Třes Dystonie Bradykineze Nekoordinovanost Nespavost, Spasticity Chorea Slintání Záchvaty, Migrény,	Schizofrenie Deprese Maniakální Depresivní Porucha Iluze Poruchy Chování změny Osobnosti,

Diagnostice wilsonovy Choroby

Wilsonova choroba je obvykle podezření u mladých pacientů ve věku do čtyřiceti, kteří mají nevysvětlitelné onemocnění jater, nevysvětlené neurologické, behaviorální a/nebo psychiatrické onemocnění v nastavení, onemocnění jater, nebo v rodinné anamnéze Wilsonova choroba. Diagnóza Wilsonovy choroby je často založena na sternliebových kritériích, kdy pacient musí mít alespoň dvě z následujících zjištění: přítomnost Kayser-Fleischer kroužky, typické neurologické příznaky a/nebo nízké hladiny ceruloplazminu (<0,20 g/L) (Sternlieb, 1990). Tato kritéria jsou bohužel často splněna pouze tehdy, když pacient trpí pokročilým onemocněním a obvykle má neurologické a / nebo psychiatrické projevy. U pacientů s časným onemocněním, pouze jaterním onemocněním nebo asymptomatickým onemocněním je velmi obtížné diagnostikovat.

Žádný laboratorní test neexistuje, že spolehlivě identifikuje Wilsonova choroba, ale kombinace testů, včetně sérového ceruloplazminu v séru prosté mědi, a 24 hodinové vylučování mědi v moči, jsou používány společně k identifikaci abnormality v metabolismu mědi.

Ceruloplasmin je protein tvořený hepatocyty, který váže měď a dodává ji do periferních tkání. Když měď není k dispozici, vzhledem k nedostatečné transmembránový transport, by mělo být začleněno do apoceruloplasmin molekula jako u wilsonovy choroby, vydáno apoceruloplasmin je rychle metabolizován, což způsobuje cirkulující hladiny ceruloplazminu být nízká. Normální hladina ceruloplasminu v krvi je 0,20 až 0,40 g / L, tato hodnota se však nevztahuje na pediatrické pacienty, těhotné pacienty nebo pacienty na estrogenu. Jiné nemoci mohou způsobit nízké hladiny, včetně podvýživy,nefrotického syndromu, dědičné aceruloplasminémie nebo zánětlivých poruch (protože se jedná o reaktant akutní fáze). Také, ceruloplazminu v séru může být normální u pacientů s Wilsonovou chorobou, citován jako kdekoli od 35% -45% u pacientů s jaterní prezentace a 60% pacientů s fulminantní jaterní selhání (Steindl, 1997). Proto u pacientů s onemocněním jater nemůže normální hladina ceruloplasminu vyloučit Wilsonovu chorobu ani není dostatečná nízká hladina pro stanovení diagnózy Wilsonovy choroby.

Tabulka 2: Společné diagnostické nástroje pro Wilsonova choroba

• Kayser-Fleischer Kroužky
• Nízká hladina Ceruloplazminu v krvi (<0,20 g/l, normální je 0,20 do 0,40 g/l)
• 24 hodinové Vylučování Mědi v Moči (>100 µg/den nebo 1.0 mol/den)
• 24 hodinové Vylučování Mědi v Moči po D-penacillamine (>25 mol/den)
• Jaterní Obsahu Mědi v jaterní biopsii (>250 µg/g suché hmotnosti, je normální< 50 µg/g suché hmotnosti)
• Genetické mutace v ATP7B genu

24 hodinové vylučování mědi v moči je vždy zvýšené u pacientů s Wilsonovou chorobou (>100 µg/den nebo 1.0 mol/den), ale přesné výsledky jsou obtížné získat jako soulad může být nízká, neúplná sbírka může dojít, a kontaminace exogenní mědi může dojít, jako když moči sběrné nádobě, je opláchnout vodovodní vodou. Měření 24 hodinové vylučování mědi v moči před a po podání D-penacillamine může pomoci odlišit pacienta s Wilsonovou od pacientů s jinými poruchami jater jako u pacientů s Wilsonových bude mít vylučování více než 25 mol/den. Ukázalo se, že tento test má citlivost 76-88%% a specificitu 93-98% (Martins da Costa, 1992 a Muller, 2007). Tento test však nebyl spolehlivý pro diagnostiku asymptomatických pacientů s Wilsonovou chorobou (citlivost 46%) a je pro pacienty poměrně těžkopádný (Muller, 2007).

V poslední době se objevily zprávy o využití poměru alkalické fosfatázy k celkovému bilirubinu a/nebo poměru AST k ALT k pomoci při diagnostice Wilsonovy choroby při akutním selhání jater. Publikace Korman et al. uvádí, že poměr alkalické fosfatázy k celkovému bilirubinu menší než 4 poskytl 94% citlivost a 96% specificitu s poměrem pravděpodobnosti 23 pro diagnostiku fulminantní Wilsonovy choroby. Také uvádějí, že AST:ALT poměr větší než 2,2 bylo 94% citlivý a 86% s konkrétní pravděpodobnost poměru 7 pro diagnostiku akutní Wilsonova choroba, a když testy byly spojeny, diagnostická citlivost a specificita byla 100% (Korman, 2008).

zlatý standardní test pro diagnostiku Wilsonovy choroby měří obsah mědi v játrech na jaterní biopsii. Podle Ferenci et al. obsahem mědi >250 µg/g sušiny (normální, až 50 µg/g suché hmotnosti) je 83% citlivý a 98,6% specifické pro diagnózu wilsonovy choroby, ale provedení jaterní biopsie je invazivní postup a riskantní u pacientů s těžkým selháním jater, kteří mají koagulopatie (Ferenci, 2005).

Genetické testování genu ATP7B může být provedena s vysokou citlivostí-li mutace je známá od proband nebo pokud má pacient jednou z nejčastějších genetických mutací u wilsonovy choroby. Nicméně, genetické testování není běžně používán jako diagnostický nástroj, jako je testování těžkopádné provést vzhledem k gen je dlouhý (21 exonů), jeho četné mutace (více než 70 různých mutací), a skutečnost, že většina pacientů mají dvě různé mutace (složené heterozygoti) (Mak, 2008).

Vzhledem k obtížnosti v diagnostice wilsonovy choroby, bodovací systém byl vytvořen a je podporován 8. Mezinárodní setkání na wilsonovu nemoc, která je na základě sedmi kritérií, včetně přítomnost Kayser-Flesicher kroužky; typické neurologické příznaky; snížené sérové koncentrace ceruloplazminu; Coombs negativní hemolytická anémie; zvýšené vylučování mědi v moči, vysoký jater mědi hodnota v nepřítomnosti cholestázy; a mutační zjištění. Stejně jako všechny ostatní laboratorní testy má tento bodovací systém tendenci být spolehlivější u pacientů s pokročilým onemocněním (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer Prsten

Kayser-Fleischer prsten je znakem wilsonovy choroby a její odhalení může být rozhodující pro diagnózu. Existují zprávy, kde se jednalo o první detekovatelný projev Wilsonovy choroby, který vedl k včasné diagnostice a léčbě této nemoci(Liu, 2002).

přítomnost Kayser-Fleischer kroužky v kombinaci s nízkými sérového ceruloplazminu je považována za diagnostickou z wilsonovy choroby na základě Sternlieb kritéria (Martins da Costa, 1992). V rohovce, přebytek cirkulující měď se ukládá v Descemet je membrána a je obvykle vnímána jako golden brown ring se nachází v periferní rohovky, začátek v Schwalbe line a prodlužuje méně než 5 mm na rohovce (viz video). Prsten se může také objevit jako zelenožlutá, rubínově červená, jasně zelená nebo ultramarínově modrá. Je téměř vždy bilaterální a objevuje se nejprve nadřazeně, pak podřadně a později se stává obvodovým (Kim, 1979). V dřívějších stádiích onemocnění je často zapotřebí gonioskopie k detekci tohoto jemného nálezu, ale u pokročilého onemocnění je to vidět pouhým okem.

Video 1: dozlatova Kayser Fleischer prsten

alternativní link pro Golden Brown Kayser Fleischer prsten

Tyto kroužky byly hlášeny být viděn v asi 85%-100% pacientů s neurologické a/nebo psychiatrické projevy wilsonovy choroby, ale pouze 33%-86% pacientů s jaterním onemocněním a 0%-59% asymptomatických pacientů (Mak, 2008). Kayser-Fleischer kroužky, může být přítomen až u 50% pacientů s Wilsonian onemocnění jater a v ještě vyšší podíl s fulminantní Wilsonian onemocnění jater (Steindl, 1997). Existuje řada podmínek, které byly rovněž spojeny s barevnými kroužky v rohovce, včetně jiných onemocnění jater, jako je primární biliární cirhóza, neonatální hepatitidy, a kryptogenní cirhóza, nebo zvýšené mědi z jiných důvodů, např. u mnohočetného myelomu, plicní karcinom, benigní monoklonální gammopathies, chronické lymfocytární leukémie, nebo dokonce i užívání hormonální antikoncepce. Po zahájení léčby zmizí kroužek Kayser-Fleischer v 85-90% případů(Lossner, 1986).

Wilsonova Choroba na UIHC

Na University of Iowa, oftalmologie on-call kliniky a nemocniční služby často přijímat konzultace k vyhodnocení pro Kayser-Fleischer kroužky u pacientů s nevysvětlitelnými onemocnění jater, ale několik očních kdy viděl skutečný Kayser Fleischer prsten. V průzkumu, který provádí všechny nadřízenými, kolegy, a obyvatelé na UIHC, pouze 11 lékařů uvedlo, že někdy vidět Kayser-Fleischer kroužek (41%), s celkovým počtem hlášených případů 24 za celou kariéru všech očních lékařů dotazovaných. Kroužky Kayser-Fleischer u jednoho pacienta byly často pozorovány několika oftalmology v oddělení, takže celkový počet diagnostikovaných pacientů je nižší než celkový počet hlášených případů. Z těch, kteří viděli prsten Kayser-Fleischer, pouze šest oftalmologů vidělo více než jeden případ. U 64% lékařů byla identifikace kruhu Kayser-Fleischer užitečná při diagnostice Wilsonovy choroby alespoň v jednom případě.

průzkumu šest hepatologů na University of Iowa, terciární péče centrum, odhalil jen čtyři nové diagnózy wilsonovy choroby během říct klinické praxe období 13 let na lékaře. Podle průzkumu žádný z hlášených případů neměl prsten Kayser-Fleischer.

neurologická služba byla také zkoumána ohledně jejich zkušeností s diagnostikou Wilsonovy choroby. Jeden neurolog, který praktikuje 37 let, viděl pouze jednoho pacienta s Wilsonovou chorobou a pacient měl prsten Kayser-Fleischer. Jeden další neurolog, který se zúčastnil průzkumu, praktikoval sedm let a neviděl žádné pacienty s Wilsonovou chorobou.

Náklady na Diagnostice wilsonovy Choroby na UIHC:

S někdy-rostoucí náklady na zdravotní péči v mysli, vyšetřování průměrné náklady na diagnostiku pacienta s Wilsonovou chorobou v UIHC byla provedena. Pro stanovení diagnózy je ve většině případů nutná speciální konzultace a laboratorní vyšetření. Pro základní laboratorní hodnocení sám, cena je $190 (AST, ALT, Alkalické fosfatázy, Celkového Bilirubinu, sérového ceruloplazminu), mimo jiné laboratorní testy, které by normálně být vypracována u pacienta s jakýmkoliv onemocněním jater, včetně hemoglobinu, krevních destiček, základní metabolický panel, a hladiny albuminu (Viz Tabulka 3a). V případech diagnostických obtížích (počátkem prezentace nebo jaterní onemocnění), diagnóza může stát až $605 pro laboratorní hodnocení (včetně testů jaterních funkcí, ceruloplazminu, a 24-hodinovou mědi v moči vylučování), kromě ambulantní konzultace poplatky pro oftalmologie ($300), hepatologie ($935), a/nebo neurologie (775 dolarů), za celkovou cenu $2,615 (Viz Tabulky 3a, 3b a 3c). Celkové náklady na provedení biopsie jater zlatého standardu jsou $ 3,105 ,což zahrnuje poplatek za lékaře, poplatek za nemocnici, poplatek za patologii a vyslat laboratorní hodnotu pro obsah mědi v játrech. Celkem, pokud jsou všechny laboratorní testy, konzultace, služby, a jaterní biopsie byly využity, celkové náklady by byly $5,720 (Viz Tabulka 3c

Tabulka 3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

tabulka 3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and jaterní biopsie Laboratoře, patologická fyziologie, Neurologie, a Oftalmologie poradit, a jaterní biopsie.	$5,720

Shrnutí

Ačkoli extrémně vzácné v UIHC s pouze čtyři až pět nových diagnózy wilsonovy choroby v průměru za dobu 13 let, na základě průzkumu hepatologů, na oftalmologické hodnocení hledat Kayser-Fleischer kroužky je stále velmi důležité, diagnostický nástroj a je non-invazivní, cenově dostupný způsob, jak pomoci v diagnostice potenciálně fatální onemocnění. Jen málo oftalmologů má však zkušenosti s identifikací prstence Kayser-Fleischer, protože pouze 41% oftalmologů dotazovaných na univerzitě v Iowě jej kdy vidělo.

Když pacient s pokročilým onemocněním nebo neurologické a/nebo psychiatrické projevy wilsonovy choroby, Kayser-Fleischer prsten je přítomen téměř ve všech případech a může neinvazivně pomoci zpevnit diagnózu. Když pacient s méně pokročilým onemocněním jater nebo onemocnění, diagnóza je mnohem obtížnější a kritické zhodnocení všech dostupných testů je často zapotřebí k potvrzení diagnózy. Protože mnoho laboratorních testů jsou neprůkazné u pacientů s méně pokročilým onemocněním, a protože zlatý standard jaterní biopsie je invazivní a vysoké náklady řízení, neinvazivní hodnocení pro Kayser-Fleischer prsten je stále nepostradatelnou součástí diagnostické práce pro wilsonovu chorobu. V těchto případech je identifikace prstence Kayser-Fleischer často mnohem obtížnější, protože prsten může být velmi slabý a identifikovatelný pouze na gonioskopii. Proto je u této skupiny pacientů nezbytné hodnocení na klinice využívající štěrbinovou lampu a gonioskopickou čočku.