A Systems Based Review of the Ophthalmologist ’s Role in the Diagnosis of Wilson’ s Disease

Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oetting, MS, MD

28 juli 2009

Chief Complaint: Referral for evaluation of Kayser-Fleischer Rings

History of Present Illness: De patiënt was een 25-jarige man die de laatste maanden last had gehad van een rechtse subcostale gevoeligheid en toenemende vermoeidheid. Hij had ook donkere urine, geelzucht en een 60 pond gewichtsverlies opgemerkt. De patiënt werd opgenomen voor onderzoek en behandeling van zijn niet-gediagnosticeerde aandoening. Zijn intramurale team was bezorgd over mogelijke ziekte van Wilson en verwees de patiënt naar de oogkliniek voor evaluatie van Kayser-Fleischer ringen. Hij had geen veranderingen in het gezichtsvermogen of andere oogklachten.een leverbiopsie op 14-jarige leeftijd, uitgevoerd nadat hij abnormale routinelabs had gevonden voorafgaand aan een tonsillectomie, toonde een leververvetting waarvan werd aangenomen dat deze gerelateerd was aan zijn gewicht. Hij had geen verdere follow-up.

oculaire voorgeschiedenis: geen

medische voorgeschiedenis: de patiënt onderging op 14-jarige leeftijd een leverbiopsie met de diagnose leververvetting. Hij had ook een amandelen operatie op de leeftijd van 14.

geneesmiddelen: geen

familiegeschiedenis: er is geen familiegeschiedenis van leverziekte. De moeder van de patiënt was een alcoholist.

Sociale Geschiedenis: De patiënt is momenteel opgesloten voor inbraak. Hij meldt zwaar alcoholgebruik (meer dan een six-pack bier per dag gedurende meer dan acht jaar). Hij rookt één pakje sigaretten per dag en meldt eerder gebruik van marihuana, LSD en cocaïne in het verleden.

overzicht van systemen: de patiënt meldde een onbedoeld gewichtsverlies van 60 pond. Hij had geen stemmingswisselingen, gedragsveranderingen of bewegingsstoornissen.

oculair onderzoek:

• beste gecorrigeerde gezichtsscherpte: 20/20 OD en 20/20 OS.
• pupillen: 6 mm in het donker, 3 mm in het licht, geen RAPD OU
• IOP: 12 mmHg ou en 14 mmHg OS
• EOM: volledige OU
• CVF: volledige ou
• anterieur segment zie Figuur 1. Scleral icterus OU, 1-2 mm goudbruine band gezien bij de limbus ou.
• DFE: normale schijven, normale macula, periferie en vaten OU.

figuur 1

figuur 1a: goudbruine Kayser-Fleischer ring	figuur 1b: Hogere vergroting foto van gouden bruine ring op het niveau van Descemet membraan
Figuur 1c: Gonioscopie van hoek, met goudbruine neerslag in het membraan van Descemet

kuur

de patiënt werd toegelaten tot de uihc voor een diagnostische work-up evenals behandeling voor ernstig leverfalen. Daarna bleek een verslechtering van de leverfunctietesten. Hij had normale serum ceruloplasmine en serum koperspiegels, maar had een verhoogde urine koper van 189 ng/ml (normaal is 12-80), en een verhoogde urine koper excretie van 1522 mcg/dag (normaal is 3-35) na penicillamine excretie test. Zijn leverbiopsie toonde een lever koper kwantificering van 763 mcg koper per gram droog gewicht (normaal is 10-35 mcg/gm).

door de aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen, verhoogde koperexcretie in de urine na penicillamine-excretietest en diagnostische leverbiopsie werd de ziekte van Wilson bij de patiënt vastgesteld. Daarna werd hij 4 keer per dag behandeld met penicillamine 250 mg en pyridoxine 25 mg PO, wat zijn koperklaring in de urine verbeterde. Echter, hij ontwikkelde significante encefalopathie, een progressief verslechterende coagulopathie met hemolyse en bloedarmoede van leverziekte, en significante ascites. Zijn leverziekte bleef toenemen tijdens zijn twee weken durende ziekenhuis cursus, en hij toonde een sub-fulminant kuur. Zijn hepatologen dachten dat de ziekte zou leiden tot leverfalen en waarschijnlijk de dood. Levertransplantatie kon niet worden uitgevoerd bij UIHC vanwege zijn geschiedenis van alcoholgebruik en zijn slechte ondersteunende netwerk. Hij werd vervolgens overgebracht naar een ziekenhuis dichter bij zijn familie. de ziekte van Wilson, voor het eerst beschreven in 1912 door Kinnear Wilson, is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte van verminderde galuitscheiding en koperdepositie door het hele lichaam, met name in de lever, de hersenen, de nieren en het hoornvlies. De ziekte wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het atp7b gen op chromosoom 13 die codeert voor een membraangebonden kopertransporteur ATPase die vooral in de lever voorkomt (Tanzi, 1993). Patiënten met de ziekte van Wilson kunnen zich presenteren met chronische leverziekte, fulminant leverfalen, acuut nierfalen, hemolytische anemie, of neuropsychiatrische ziekte zoals bewegingsstoornissen, tremoren, incoördinatie, en gedragsveranderingen (zie Tabel 1). De ziekte kan zich voordoen op elke leeftijd, maar wordt meestal gezien tussen de 1e en 4e decennia van het leven (Schoen, 1990). De wereldwijde prevalentie is naar verluidt 1 op de 30.000 (Scheinberg, 1984). Onbehandeld is deze ziekte dodelijk. Veel voorkomende behandelingen met penicillamine, trientine en / of zink therapie (koper chelatie behandelingen) evenals lage koper diëten zijn levenslange inspanningen, met levertransplantatie zijn levensreddend in zeer geavanceerde gevallen (Mak, 2008).

Tabel 1: Gemeenschappelijke Presentatie van de Tekenen en Symptomen van de Ziekte van Wilson

Hepatische	Neurologische	Psychiatrische
Geelzucht Acute Hepatitis Levercirrose Chronische leverziekte Fulminant leverfalen Acuut Nierfalen Hemolytische Anemie	Tremor Dystonie Bradykinesie Ataxie Slapeloosheid Spasticiteit Chorea Kwijlen Aanvallen Migraine	Schizofrenie Depressie manische depressieve stoornis wanen gedragsstoornissen persoonlijkheidsveranderingen

diagnose van de ziekte van Wilson

de ziekte van Wilson wordt gewoonlijk vermoed bij jonge patiënten jonger dan veertig jaar die een onverklaarbare leverziekte, onverklaarbare neurologische gedrags-en/of psychiatrische ziekte hebben in de context van een leverziekte, of een familiegeschiedenis van de ziekte van Wilson. De diagnose van de ziekte van Wilson is vaak gebaseerd op de criteria van Sternlieb, waarbij een patiënt ten minste twee van de volgende bevindingen moet hebben:: de aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen, typische neurologische symptomen en/of lage ceruloplasminespiegels (<0,20 g / L) (Sternlieb, 1990). Helaas, deze criteria worden vaak alleen voldaan wanneer een patiënt presenteert met gevorderde ziekte en meestal neurologische en/of psychiatrische manifestaties. Patiënten met een vroege ziekte, alleen leverziekte of asymptomatische ziekte zijn zeer moeilijk te diagnosticeren.

Er bestaat geen laboratoriumtest die de ziekte van Wilson betrouwbaar identificeert, maar een combinatie van tests waaronder serum ceruloplasmine, serumvrij koper en 24-uurs koperexcretie in de urine worden samen gebruikt om afwijkingen in het kopermetabolisme te identificeren.

ceruloplasmine is een eiwit gemaakt door hepatocyten dat koper bindt en het afgeeft aan perifere weefsels. Wanneer koper niet beschikbaar is, als gevolg van deficiënt transmembraantransport, om te worden opgenomen in de apoceruloplasmine molecuul zoals in de ziekte van Wilson, wordt de vrijgegeven apoceruloplasmine snel gemetaboliseerd, waardoor circulerende niveaus van ceruloplasmine laag zijn. Het normale niveau van ceruloplasmine in het bloed is 0,20 tot 0,40 g/L, echter, deze waarde is niet van toepassing op pediatrische patiënten, zwangere patiënten, of patiënten op oestrogeen. Andere ziekten kunnen leiden tot lage niveaus, waaronder ondervoeding, nefrotisch syndroom, erfelijke aceruloplasminemie, of inflammatoire aandoeningen (zoals het is een acute fase reactant). Ook kunnen ceruloplasminespiegels normaal zijn bij patiënten met de ziekte van Wilson, tussen 35% en 45% bij patiënten met leverpresentatie en 60% bij patiënten met fulminant leverfalen (Steindl, 1997). Daarom kan een normaal ceruloplasmineniveau bij patiënten met een leverziekte de ziekte van Wilson niet uitsluiten, noch is een laag niveau voldoende om een diagnose van de ziekte van Wilson te stellen.

Tabel 2: Common diagnostic tools for Wilson ‘ s disease

• Kayser-Fleischer Rings
• lage serum Ceruloplasminespiegels (<0,20 g/l, normaal is 0,20 tot 0,40 g/l)
• 24-uurs urinaire Koperexcretie (>100 µg/dag of 1.0 mol/dag)
• 24-uurs Urine-Koper-Excretie na D-penacillamine (>25 mol/dag)
• Hepatische Gehalte aan Koper op de lever biopsie (>250 µg/g droog gewicht, normaal is< 50 µg/g droog gewicht)
• Genetische mutatie in het ATP7B-gen

24 uur urine-koper-excretie is altijd verhoogd bij patiënten met de ziekte van Wilson (>100 µg/dag of 1.0 mol / dag), maar nauwkeurige resultaten zijn moeilijk te verkrijgen, omdat de naleving laag kan zijn, onvolledige verzameling kan optreden, en verontreiniging van exogeen koper kan optreden als wanneer de urine collectie container wordt gespoeld met kraanwater. Het meten van de 24-uurs koperexcretie in de urine voor en na toediening van D-penacillamine kan helpen om patiënten met Wilson te onderscheiden van patiënten met andere leveraandoeningen, aangezien patiënten met Wilsons een excretie van meer dan 25 mol/dag zullen hebben. Deze test heeft een gevoeligheid van 76-88%% en een specificiteit van 93-98% (Martins da Costa, 1992 en Muller, 2007). Deze test was echter niet betrouwbaar voor het diagnosticeren van asymptomatische patiënten met de ziekte van Wilson (gevoeligheid van 46%) en is vrij omslachtig voor patiënten om uit te voeren (Muller, 2007).

meer recentelijk zijn er meldingen geweest van het gebruik van de alkalische fosfatase tot totaal bilirubine ratio en/of de ASAT tot alat ratio om te helpen bij de diagnose van de ziekte van Wilson in de setting van acuut leverfalen. Een publicatie van Korman et al. rapporten dat een alkalische fosfatase tot totaal bilirubine ratio van minder dan 4 94% gevoeligheid en 96% specificiteit opleverde met een waarschijnlijkheidsratio van 23 voor de diagnose van de ziekte van fulminante Wilson. Zij melden ook dat een AST:ALT ratio van meer dan 2.2 94% gevoelig en 86% specifiek was met een waarschijnlijkheidsratio van 7 voor het diagnosticeren van de ziekte van fulminant Wilson, en wanneer de tests werden gecombineerd, was de diagnostische gevoeligheid en specificiteit 100% (Korman, 2008).

De gold standard test voor het diagnosticeren van de ziekte van Wilson meet het kopergehalte in de lever aan de hand van een leverbiopsie. Volgens Ferenci et al. een kopergehalte van >250 µg/g drooggewicht (normaal, tot 50 µg / g drooggewicht) is 83% gevoelig en 98,6% specifiek voor de diagnose van de ziekte van Wilson, maar het uitvoeren van leverbiopten is een invasieve procedure en riskant bij patiënten met ernstig leverfalen die coagulopathie hebben (Ferenci, 2005).

genetische tests van het atp7b-gen kunnen met hoge gevoeligheid worden uitgevoerd als de mutatie bekend is van een proband of als de patiënt een van de gemeenschappelijke genetische mutaties voor de ziekte van Wilson heeft. Genetische tests worden echter niet routinematig gebruikt als diagnostisch hulpmiddel, omdat het testen omslachtig is vanwege de lange lengte van het gen (21 exonen), de talrijke mutaties (meer dan 70 verschillende mutaties) en het feit dat de meeste patiënten twee verschillende mutaties hebben (samengestelde heterozygoten) (Mak, 2008). wegens moeilijkheden bij het diagnosticeren van de ziekte van Wilson, werd een scoresysteem gecreëerd en gepromoot door de 8e internationale bijeenkomst over de ziekte van Wilson, dat gebaseerd is op zeven criteria, waaronder de aanwezigheid van Kayser-Flesicher ringen; typische neurologische symptomen; verminderde ceruloplasmineconcentratie in serum; negatieve hemolytische anemie van Coombs; verhoogde koperuitscheiding in de urine; hoge koperwaarde in de lever bij afwezigheid van cholestase; en mutatiebevindingen. Net als alle andere laboratoriumtesten is dit scoresysteem meestal betrouwbaarder bij patiënten met gevorderde ziekte (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer Ring

De Kayser-Fleischer ring is het kenmerk van de ziekte van Wilson en de detectie ervan kan van cruciaal belang zijn voor de diagnose. Er zijn meldingen waar het de eerste aantoonbare manifestatie van de ziekte van Wilson was, die leidde tot een vroege diagnose en behandeling voor de ziekte (Liu, 2002).

de aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen in combinatie met laag serum ceruloplasmine wordt beschouwd als diagnostisch voor de ziekte van Wilson op basis van Sternlieb ‘ s criteria (Martins da Costa, 1992). In het hoornvlies wordt het overtollige circulerende koper afgezet in het membraan van Descemet en wordt meestal gezien als een goudbruine ring in het perifere hoornvlies, beginnend bij de lijn van Schwalbe en zich minder dan 5 mm uitstrekkend op het hoornvlies (zie video). De ring kan ook verschijnen als groengeel, robijnrood, heldergroen of ultramarijnblauw. Het is bijna altijd bilateraal en verschijnt eerst boven, dan Inferior, en wordt dan later omtrek (Kim, 1979). In de vroege stadia van de ziekte, gonioscopie is vaak nodig om deze subtiele bevinding te ontdekken, maar in gevorderde ziekte kan worden gezien met het blote oog.

Video 1: goudbruine Kayser Fleischer ring

alternatieve link voor goudbruine Kayser Fleischer ring

deze ringen zijn waargenomen bij ongeveer 85% -100% van de patiënten met neurologische en / of psychiatrische verschijnselen van de ziekte van Wilson, maar slechts 33% -86% van de patiënten met een leveraandoening en 0% -59% van de asymptomatische patiënten (Mak, 2008). Kayser-Fleischer ringen kunnen afwezig zijn bij maximaal 50% van de patiënten met wilsonian leverziekte en in een nog hoger percentage met fulminante Wilsonian leverziekte (Steindl, 1997). Er zijn een aantal voorwaarden die ook met gekleurde ringen in het hoornvlies zijn verbonden, met inbegrip van andere leverziekten zoals primaire biliaire cirrose, neonatale hepatitis, en cryptogene cirrose, of opgeheven koper om andere redenen zoals in multiple myeloma, longcarcinoom, goedaardige monoclonal gammopathies, chronische lymfatische leukemie, of zelfs mondeling contraceptief gebruik. Na de start van de behandeling verdwijnt de Kayser-Fleischer ring in 85-90% van de gevallen (Lossner, 1986).

Wilson ‘ s Disease bij UIHC

aan de Universiteit van Iowa, de oftalmologie on-call clinic en de intramurale dienst ontvangen regelmatig consultaties om Kayser-Fleischer ringen te evalueren bij patiënten met onverklaarbare leverziekte, maar weinig oogartsen hebben ooit een echte Kayser Fleischer ring gezien. In een enquête uitgevoerd onder alle artsen, fellows en bewoners van UIHC, slechts 11 artsen gemeld ooit het zien van een Kayser-Fleischer ring (41%), met een totaal van gerapporteerde gevallen 24 over de hele carrière van alle oftalmologen ondervraagd. Vaak werden de Kayser-Fleischer ringen van één patiënt gezien door meerdere oogartsen in de afdeling, zodat het totale aantal gediagnosticeerde patiënten minder is dan het totale aantal gemelde gevallen gezien. Van degenen die een Kayser-Fleischer ring hadden gezien, hadden slechts zes oogartsen meer dan één geval gezien. Voor 64% van de artsen was de identificatie van een Kayser-Fleischer ring nuttig bij de diagnose van de ziekte van Wilson in ten minste één geval. een onderzoek onder zes hepatologen aan de Universiteit van Iowa, een Centrum voor tertiaire zorg, bracht slechts vier nieuwe diagnoses van de ziekte van Wilson aan het licht gedurende een gemiddelde klinische praktijkperiode van 13 jaar per arts. Volgens het onderzoek had geen van de gemelde gevallen een Kayser-Fleischer ring.

de neurologische dienst werd ook ondervraagd over hun ervaring met het diagnosticeren van de ziekte van Wilson. Een neuroloog, die 37 jaar heeft geoefend, heeft slechts één patiënt met de ziekte van Wilson gezien, en de patiënt had een Kayser-Fleischer ring. Een andere neuroloog die deelnam aan het onderzoek heeft geoefend voor zeven jaar en zag geen patiënten met de ziekte van Wilson.

kosten voor het diagnosticeren van de ziekte van Wilson bij UIHC:

met het oog op de steeds stijgende kosten van gezondheidszorg werd een onderzoek uitgevoerd naar de gemiddelde kosten voor het diagnosticeren van een patiënt met de ziekte van Wilson bij UIHC. Specialty overleg evenals laboratoriumonderzoek is vereist om de diagnose te stellen in de meeste gevallen. Voor de basis laboratorium evaluatie alleen, de kosten zijn $ 190 (AST, ALT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, en serum ceruloplasmine), met uitzondering van de andere laboratoriumtests die normaal zou worden getrokken in een patiënt met een leverziekte, met inbegrip van hemoglobine, bloedplaatjes, basis metabole panel, en albumine niveaus (zie tabel 3a). In geval van diagnostische problemen (vroege presentatie of leverziekte alleen), kan de diagnose kosten tot $605 voor laboratorium evaluatie (inclusief leverfunctietesten, ceruloplasmine, en 24-uurs urinaire koperexcretie), naast poliklinische consultatie vergoedingen voor oogheelkunde ($300), hepatologie ($935), en/of neurologie ($775), voor een totale kosten van $2.615 (zie tabellen 3a, 3b, en 3c). De totale kosten voor het uitvoeren van de gouden standaard leverbiopsie is $ 3,105, waaronder de arts vergoeding, ziekenhuis vergoeding, pathologie vergoeding evenals de send out laboratoriumwaarde voor hepatische kopergehalte. In totaal zouden, indien alle laboratoriumtests, consultatiediensten en leverbiopsie werden gebruikt, de totale kosten $5,720 bedragen (zie tabel 3c

tabel 3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

tabel 3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and lever biopsie Laboratorium, Hepatology, Neurologie, en Oogheelkunde raadplegen, en lever biopsie	$5,720

Overzicht

Hoewel uiterst zeldzaam bij UIHC met slechts vier tot vijf nieuwe diagnose van de ziekte van Wilson in een gemiddelde periode van 13 jaar op basis van een enquête van hepatologists, een oogheelkundige evaluatie om te kijken voor Kayser-Fleischer ringen is nog steeds een erg belangrijk diagnostisch hulpmiddel en is een non-invasieve, betaalbare wijze te helpen bij de diagnose van een potentieel dodelijke ziekte. Echter, weinig oogartsen zijn ervaren in het identificeren van een Kayser-Fleischer ring, als slechts 41% van de oogartsen onderzocht aan de Universiteit van Iowa ooit een hebben gezien.

wanneer een patiënt een gevorderde ziekte of neurologische en/of psychiatrische verschijnselen van de ziekte van Wilson vertoont, is in bijna alle gevallen een Kayser-Fleischer ring aanwezig en kan deze op niet-invasieve wijze de diagnose helpen stollen. Wanneer een patiënt zich presenteert met minder gevorderde ziekte of leverziekte alleen, de diagnose is veel moeilijker en de kritische evaluatie van alle beschikbare tests is vaak nodig om de diagnose te bevestigen. Omdat veel laboratoriumtesten niet overtuigend zijn bij patiënten met een minder gevorderde ziekte, en omdat de gouden standaard leverbiopsie een invasieve en dure procedure is, is de niet-invasieve evaluatie van een Kayser-Fleischer ring nog steeds een essentieel onderdeel van het diagnostische werk voor de ziekte van Wilson. In deze gevallen is het identificeren van een Kayser-Fleischer ring vaak veel moeilijker omdat de ring erg zwak kan zijn en alleen herkenbaar op gonioscopie. Daarom is een evaluatie in de kliniek met behulp van een spleetlamp en gonioscopie lens essentieel in deze groep patiënten.