A Systems Based Review of the silmälääkäri ’s Role in the Diagnosis of Wilson’ s Disease

Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oetting, MS, MD

July 28, 2009

Chief Complaination: Referral for evaluation of Kayser-Fleischer Rings

History of Present Illness: Potilas oli 25-vuotias mies, jolla oli ollut viime kuukausien ajan oikeanpuoleista alakerrosarkuutta ja lisääntyvää väsymystä. Lisäksi hän oli huomannut tummaa virtsaa, keltaisuutta ja 60 kilon painonpudotuksen. Potilas toimitettiin tutkimuksiin ja diagnosoimattoman tilansa hoitoon. Hänen laitosryhmänsä oli huolissaan mahdollisesta Wilsonin taudista ja ohjasi potilaan Silmätautien klinikalle Kayser-Fleischer-renkaiden arviointiin. Hänellä ei ollut muutoksia näkökyvyssä tai muita silmävaivoja.

Huom.14-vuotiaana tehdyssä maksabiopsiassa, joka tehtiin sen jälkeen, kun hänellä todettiin epänormaalit rutiinilaboratoriot ennen nielurisojen poistoa, havaittiin rasvamaksaa, jonka arveltiin liittyvän hänen painoonsa. Hänellä ei ollut muita jatkotoimia.

aiempi Silmähistoria: ei

sairaushistoria: potilaalle tehtiin maksabiopsia 14-vuotiaana ja hänelle diagnosoitiin rasvamaksa. Hänelle tehtiin myös nielurisaleikkaus 14-vuotiaana.

lääkkeet: ei

suvussa ei ole maksasairautta. Potilaan äiti oli alkoholisti.

sosiaalihistoria: Potilas on tällä hetkellä vangittuna murtovarkaudesta. Hän kertoo käyttäneensä runsaasti alkoholia (yli kahdeksan vuoden ajan useampi Sixpack olutta päivässä). Hän polttaa yhden askin tupakkaa päivässä ja kertoo käyttäneensä aiemmin marihuanaa, LSD: tä ja kokaiinia.

järjestelmien tarkastelu: potilas ilmoitti tahattomasta 60 kilon painonpudotuksesta. Hänellä ei ollut mielialamuutoksia, käytösmuutoksia tai liikehäiriöitä.

silmätutkimus:

• parhaiten korjattu näöntarkkuus: 20/20 OD ja 20/20 OS.
• pupillit: 6 mm pimeässä, 3 mm valossa, ei RAPD OU
• IOP: 12 mmHg OD ja 14 mmHg OS
• EOM: täysi OU
• CVF: täysi OU
• anteriorinen segmentti KS.Kuva 1. Scleral icterus OU, 1-2 mm kullanruskea nauha limbus OU: ssa nähtynä.
• DFE: normaalilevyt, normaali makula, periferia ja alukset OU.

Kuva 1

Kuva 1a: kullanruskea Kayser-Fleischer-rengas	Kuva 1b: Suurempi suurennuskuva kullanruskeasta renkaasta Descemetin kalvon tasolla
kuva 1c: Kulman gonoskopia, jossa näkyy kullanruskea esiintymä Descemetin kalvossa

kurssi

potilas oli hänet vietiin uihc: hen diagnostiseen työhön sekä vaikean maksan vajaatoiminnan hoitoon. Myöhemmin havaittiin maksan toimintakokeiden huonontumista. Hänellä oli normaali seerumin ceruloplasmiini-ja seerumin kuparipitoisuus, mutta virtsan kuparipitoisuus oli kohonnut 189 ng/ml (normaali on 12-80), ja virtsan kuparieritys oli kohonnut 1522 mcg/vrk (normaali on 3-35) penisillamiinin erittymistestin jälkeen. Hänen maksabiopsiansa paljasti maksakuparimääräksi 763 mcg kuparia grammassa kuivapainoa (normaali on 10-35 mcg / gm).

Kayser-Fleischerin renkaiden esiintymisen, lisääntyneen virtsan kuparin erityksen penisillamiinin erittymistestin jälkeen ja diagnostisen maksabiopsian vuoksi potilaalla diagnosoitiin Wilsonin tauti. Sen jälkeen häntä hoidettiin penisillamiinilla 250 mg 4 kertaa vuorokaudessa ja pyridoksiinilla 25 mg PO vuorokaudessa, mikä paransi hänen virtsan kuparipuhdistumaansa. Hänelle kehittyi kuitenkin merkittävä enkefalopatia, vähitellen paheneva koagulopatia, johon liittyi hemolyysiä ja maksasairauden anemiaa, sekä merkittäviä askiteita. Hänen maksasairautensa jatkui hänen kahden viikon sairaalakurssinsa ajan, ja hän osoitti sub-fulminanttikurssin. Hänen maksatutkijansa olivat sitä mieltä, että tauti etenisi todennäköisesti maksan vajaatoimintaan ja todennäköisesti kuolemaan. Maksansiirtoa ei voitu tehdä UIHC: ssä hänen alkoholinkäyttöhistoriansa ja heikon tukiverkostonsa vuoksi. Tämän jälkeen hänet siirrettiin sairaalaan, joka oli lähempänä hänen perhettään.

Keskustelu: Wilsonin tauti

Wilsonin tauti, jonka Kinnear Wilson kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1912, on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, jossa kuparin eritys sapessa vähenee ja kuparin Laskeuma vähenee koko kehossa, erityisesti maksassa, aivoissa, munuaisissa ja sarveiskalvossa. Taudin aiheuttaa geenimutaatio kromosomissa 13 olevassa atp7b-geenissä, joka koodaa kalvoon sitoutunutta kuparia kuljettavaa atpaasia, jota esiintyy enimmäkseen maksassa (Tanzi, 1993). Wilsonin tautia sairastavilla potilailla voi olla krooninen maksasairaus, fulminantti maksan vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, hemolyyttinen anemia tai neuropsykiatrinen sairaus, kuten liikehäiriöt, vapina, koordinaatiohäiriöt ja käyttäytymisen muutokset (KS.Taulukko 1). Tauti voi esiintyä missä iässä tahansa, mutta se nähdään yleensä 1.ja 4. vuosikymmenten välillä (Schoen, 1990). Maailmanlaajuiseksi levinneisyydeksi on ilmoitettu 1 30 000: sta (Scheinberg, 1984). Hoitamattomana tämä tauti on tappava. Yhteiset hoidot penisillamiinilla, trientiinillä ja/tai sinkkihoidolla (kuparikelaatiohoidot) sekä vähän kuparia sisältävä ruokavalio ovat elinikäisiä pyrkimyksiä, joissa maksansiirto on hengenpelastus hyvin kehittyneissä tapauksissa (Mak, 2008).

Taulukko 1: Wilsonin taudin yleiset merkit ja oireet

maksan	neurologinen	psykiatrinen
keltaisuus akuutti maksatulehdus krooninen maksasairaus fulminantti maksan vajaatoiminta akuutti munuaisten vajaatoiminta hemolyyttinen anemia	vapina dystonia bradykinesia unettomuus spastisuus Koreaa kuolaaminen	skitsofrenia Masennus maanisdepressiivinen häiriö harhaluulot käytöshäiriöt persoonallisuuden muutokset

Wilsonin taudin diagnosointia

Wilsonin tautia epäillään yleensä nuorilla, alle nelikymppisillä potilailla, joilla on selittämätön maksasairaus, selittämätön neurologinen käyttäytymishäiriö ja/tai psyykkinen sairaus maksan tauti, tai suvussa Wilsonin tauti. Wilsonin taudin diagnoosi perustuu usein Sternliebin kriteereihin, joissa potilaalla on oltava vähintään kaksi seuraavista löydöksistä: Kayser-Fleischer-renkaiden esiintyminen, tyypilliset neurologiset oireet ja/tai alhainen ceruloplasmiinitaso (<0, 20 g / L) (Sternlieb, 1990). Valitettavasti nämä kriteerit täyttyvät usein vain silloin, kun potilaalla on pitkälle edennyt sairaus ja hänellä on yleensä neurologisia ja/tai psykiatrisia oireita. Potilaat, joilla on varhainen sairaus, pelkkä maksasairaus tai oireeton sairaus, on hyvin vaikea diagnosoida.

ei ole olemassa Laboratoriokoetta, joka luotettavasti tunnistaisi Wilsonin taudin, mutta kuparin metabolian poikkeavuuksien tunnistamiseen käytetään seerumin keruloplasmiinia, seerumista vapaata kuparia ja 24 tunnin virtsaneritystä.

Keruloplasmiini on maksasolujen tuottama proteiini, joka sitoo kuparia ja luovuttaa sitä perifeerisiin kudoksiin. Kun kuparia ei ole saatavilla puutteellisen transmembraanikuljetuksen vuoksi sisällytettäväksi apokeruloplasmiinimolekyyliin kuten Wilsonin taudissa, vapautunut apokeruloplasmiini metaboloituu nopeasti, jolloin keruloplasmiinin pitoisuus verenkierrossa on alhainen. Normaali keruloplasmiinin taso veressä on 0,20-0,40 g / L, mutta tämä arvo ei koske lapsipotilaita, raskaana olevia potilaita tai estrogeenipotilaita. Muut sairaudet voivat aiheuttaa alhainen kuten aliravitsemus, nefroottinen oireyhtymä, perinnöllinen aceruloplasminemia, tai tulehduksellinen häiriöitä (koska se on akuutin vaiheen reaktantti). Myös keruloplasmiinitasot voivat olla normaalit Wilsonin tautia sairastavilla potilailla, kuten 35-45 prosentilla maksan toimintaa sairastavista potilaista ja 60 prosentilla fulminanttia maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (Steindl, 1997). Tämän vuoksi maksasairautta sairastavilla potilailla normaali keruloplasmiinitaso ei voi sulkea pois Wilsonin tautia, eikä alhainen taso riitä Wilsonin taudin diagnosointiin.

Taulukko 2: Wilsonin taudin yleiset diagnostiset välineet

• Kayser-Fleischer-renkaat
• alhaiset seerumin Ceruloplasmiinitasot (<0, 20 g/l, normaali on 0, 20-0, 40 g/l)
• 24 tuntia kuparin erittymistä virtsaan (>100 µg/vrk tai 1.0 mol/vrk)
• 24 tuntia kuparin erittymistä virtsaan D-penasillamiinin jälkeen (>25 mol/vrk)
• maksan kuparipitoisuus maksabiopsiassa (>250 µg/g kuivapaino, normaali on< 50 µg/g kuivapaino)
• geneettinen mutaatio atp7b-geenissä

24 tunnin virtsan kuparin eritys on aina koholla Wilsonin tautia sairastavilla potilailla (>100 µg/vrk tai 1.0 mol/päivä), mutta tarkkoja tuloksia on vaikea saada, koska vaatimustenmukaisuus voi olla alhainen, epätäydellistä keräystä voi esiintyä ja eksogeenisen kuparin saastumista voi esiintyä, kun virtsan keräysastia huuhdellaan vesijohtovedellä. Mittaamalla 24 tunnin virtsan kuparin eritys ennen ja jälkeen D-penasillamiinin voi auttaa erottamaan potilaan Wilsonin potilaista, joilla on muita maksasairauksia, koska Wilsonsin potilailla on erittyminen yli 25 mol/vrk. Tämän testin herkkyys on osoitettu 76-88% ja spesifisyys 93-98% (Martins da Costa, 1992 ja Muller, 2007). Tämä testi ei kuitenkaan ollut luotettava Wilsonin tautia sairastavien oireettomien potilaiden diagnosointiin (herkkyys 46%), ja se on melko vaivalloinen potilaille (Muller, 2007).

viime aikoina on raportoitu alkalisen fosfataasi-kokonaisbilirubiinisuhteen ja / tai ASAT-ALAT-suhteen hyödyntämisestä Wilsonin taudin diagnosoinnissa akuutin maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Korman et al. fulminant Wilsonin taudin diagnosoinnissa alkalisen fosfataasin ja kokonaisbilirubiinin suhde oli alle 4, ja sen herkkyys oli 94% ja spesifisyys 96% todennäköisyyssuhteella 23. He raportoivat myös, että yli 2,2:n ASAT: ALAT-suhdeluku oli 94% herkkä ja 86% spesifinen ja todennäköisyyssuhde 7 fulminant Wilsonin taudin diagnosoinnissa, ja kun testit yhdistettiin, diagnostinen herkkyys ja spesifisyys oli 100% (Korman, 2008).

Wilsonin taudin diagnosoinnissa käytetty kultakantatesti mittaa maksan kuparipitoisuutta maksabiopsiassa. Ferenci et al. >250 µg/g kuivapaino (normaali, enintään 50 µg/g kuivapaino) on 83% herkkä ja 98, 6% spesifinen Wilsonin taudin diagnosointiin, mutta maksabiopsioiden tekeminen on invasiivinen toimenpide ja riskialtista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on koagulopatia (Ferenci, 2005).

Atp7b-geenin geenitestaus voidaan suorittaa suurella herkkyydellä, jos mutaatio tunnetaan probandista tai jos potilaalla on jokin Wilsonin taudin yleisistä geenimutaatioista. Geneettistä testausta ei kuitenkaan käytetä rutiininomaisesti diagnostisena välineenä, koska testaus on hankalaa geenin pitkän pituuden (21 eksonia), sen lukuisten mutaatioiden (yli 70 eri mutaatiota) ja sen vuoksi, että useimmilla potilailla on kaksi eri mutaatiota (yhdiste heterotsygootti) (Mak, 2008).

Wilsonin taudin diagnosoinnin vaikeuden vuoksi 8. Kansainvälinen Wilsonin tautia käsittelevä kokous loi ja edisti pisteytysjärjestelmää, joka perustuu seitsemään kriteeriin, mukaan lukien Kayser-Flesicherin renkaiden esiintyminen; tyypillisiä neurologisia oireita; vähentynyt seerumin ceruloplasmiinipitoisuus; Coombsin negatiivinen hemolyyttinen anemia; kohonnut virtsan kuparin eritys; korkea maksan kuparin arvo kolestaasin puuttuessa; ja mutaatiolöydökset. Kuten kaikki muutkin laboratoriotestit, tämä pisteytysjärjestelmä on yleensä luotettavampi potilailla, joilla on pitkälle edennyt tauti (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer-sormus

Kayser-Fleischer-sormus on Wilsonin taudin tunnusmerkki ja sen havaitseminen voi olla diagnoosin kannalta kriittistä. On raportteja, joissa se on ollut ensimmäinen havaittavissa ilmentymä Wilsonin tauti, joka johti varhaisessa diagnoosi ja hoito taudin (Liu, 2002).

Kayser-Fleischerin renkaiden esiintymistä yhdessä alhaisen seerumin ceruloplasmiinin kanssa pidetään Wilsonin taudin diagnostisena Sternliebin kriteerien perusteella (Martins da Costa, 1992). Sarveiskalvossa ylimääräinen kiertävä kupari talletetaan Descemetin kalvoon ja se nähdään yleensä kullanruskeana renkaana, joka sijaitsee perifeerisessä sarveiskalvossa ja alkaa Schwalben linjasta ja ulottuu alle 5 mm sarveiskalvolle (katso video). Rengas voi näkyä myös vihertävän keltaisena, rubiininpunaisena, kirkkaanvihreänä tai ultramariininsinisenä. Se on lähes aina kahdenkeskinen ja näyttäytyy ensin superiorisesti, sitten alempiarvoisesti ja muuttuu sitten myöhemmin kehänalaiseksi (Kim, 1979). Taudin varhaisemmissa vaiheissa tarvitaan usein gonioskopiaa tämän hienovaraisen löydöksen havaitsemiseksi, mutta pitkälle edenneessä taudissa se voidaan nähdä paljaalla silmällä.

Video 1: kullanruskea Kayser Fleischer rengas

vaihtoehtoinen linkki Kullanruskealle Kayser Fleischer rengas

näitä renkaita on raportoitu esiintyvän noin 85-100%: lla potilaista, joilla on Wilsonin taudin neurologisia ja / tai psykiatrisia oireita, mutta vain 33-86%: lla potilaista, joilla on maksasairaus ja 0% – 59%: lla oireettomista potilaista (Mak, 2008). Kayser-Fleischer-renkaat saattavat puuttua jopa 50%: lla potilaista, joilla on Wilsonian maksasairaus, ja vielä suuremmalla osalla potilaista, joilla on fulminant Wilsonian maksasairaus (Steindl, 1997). On olemassa useita ehtoja, jotka ovat myös liittyneet värillisiä renkaita sarveiskalvon, mukaan lukien muut maksasairaudet, kuten ensisijainen biliaarinen kirroosi, vastasyntyneen hepatiitti, ja kryptogeeninen kirroosi, tai kohonnut kupari muista syistä, kuten multippeli myelooma, keuhkosyöpä, hyvänlaatuinen monoklonaalinen gammopathies, krooninen lymfaattinen leukemia, tai jopa ehkäisytablettien käyttö. Hoidon aloittamisen jälkeen Kayser-Fleischer-rengas katoaa 85-90 prosentissa tapauksista (Lossner, 1986).

Wilsonin tauti UIHC: ssä

Iowan yliopistossa silmätautien päivystyspoliklinikka ja laitoshoito saavat usein konsultaatioita arvioitavaksi Kayser-Fleischer-renkaista potilailla, joilla on selittämätön maksasairaus, mutta harva silmälääkäri on koskaan nähnyt todellista Kayser Fleischer-rengasta. Uihc: n kaikille osallistujille, tutkijoille ja asukkaille tehdyssä tutkimuksessa vain 11 lääkäriä ilmoitti koskaan nähneensä Kayser-Fleischer-rengasta (41%), ja yhteensä raportoituja tapauksia oli 24 kaikkien tutkittujen silmälääkäreiden koko uran aikana. Usein yksikössä useampi silmälääkäri näki yhden potilaan Kayser-Fleischer-renkaat, joten diagnosoitujen potilaiden kokonaismäärä on pienempi kuin todettujen tapausten kokonaismäärä. Kayser-Fleischer-sormuksen nähneistä vain kuusi silmälääkäriä oli nähnyt useampia tapauksia. 64 prosentille lääkäreistä Kayser-Fleischer-sormuksen tunnistaminen auttoi Wilsonin taudin diagnosoinnissa ainakin yhdessä tapauksessa.

kuuden maksatutkijan tutkimus Iowan yliopistossa, tertiäärisessä hoitokeskuksessa, paljasti vain neljä uutta Wilsonin taudin diagnoosia keskimäärin 13 vuoden kliinisen käytännön aikana lääkäriä kohden. Tutkimuksen mukaan yhdessäkään ilmoitetuista tapauksista ei ollut Kayser-Fleischer-sormusta.

neurologian osastolta tutkittiin myös heidän kokemuksiaan Wilsonin taudin diagnosoinnissa. Eräs neurologi, joka on harjoitellut 37 vuotta, on nähnyt vain yhden Wilsonin tautia sairastavan potilaan, ja potilaalla oli Kayser-Fleischer-sormus. Eräs toinen tutkimukseen osallistunut neurologi on harjoitellut seitsemän vuotta eikä nähnyt yhtään Wilsonin tautia sairastavaa potilasta.

Wilsonin taudin diagnosoinnin kustannukset UIHC: ssä:

terveydenhuollon alati kasvavia kustannuksia silmällä pitäen tutkittiin Wilsonin tautia sairastavan potilaan diagnosoinnin keskimääräisiä kustannuksia UIHC: ssä. Specialty kuuleminen sekä laboratoriotutkimus on tarpeen tehdä diagnoosi useimmissa tapauksissa. Pelkästään peruslaboratorioarvioinnissa hinta on 190 dollaria (ASAT, ALAT, alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini ja seerumin keruloplasmiini), lukuun ottamatta muita laboratoriokokeita, jotka normaalisti piirrettäisiin potilaalla, jolla on jokin maksasairaus, mukaan lukien hemoglobiini, verihiutaleet, perusaineenvaihduntapaneeli ja albumiinitasot (KS.taulukko 3a). Tapauksissa diagnostisia vaikeuksia (varhainen esitys tai maksasairaus vain), diagnoosi voi maksaa jopa $605 laboratoriokokeet (mukaan lukien maksan toimintakokeet, ceruloplasmiini, ja 24 tunnin virtsan kuparin eritys), lisäksi avohoidon konsultaatiomaksut silmätautien ($300), hepatology ($935), ja/tai neurologia ($775), kokonaiskustannukset $2,615 (katso taulukot 3a, 3b, ja 3c). Kokonaiskustannukset suorittaa gold standard maksabiopsia on $3,105, joka sisältää lääkärin maksu, sairaalamaksu, patologian maksu sekä lähettää laboratorioarvo maksan kuparipitoisuus. Jos kaikki laboratoriokokeet, konsultointipalvelut ja maksabiopsia käytettäisiin, kokonaiskustannukset olisivat 5 720 dollaria (KS. taulukko 3c

taulukko 3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

taulukko 3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and maksabiopsia laboratorion, Hepatologian, neurologian ja oftalmologian konsultointi, ja maksabiopsia	$5 720

Yhteenveto

vaikkakin erittäin harvinainen UIHC: ssä, vain neljästä viiteen uutta Wilsonin taudin diagnoosia keskimäärin 13 vuoden aikana tutkimuksen perusteella hepatologists, oftalmologinen arviointi etsiä Kayser-Fleischer renkaat on edelleen erittäin tärkeä diagnostinen työkalu ja on ei-invasiivisia, edullinen tapa auttaa diagnoosin mahdollisesti kuolemaan johtavan taudin. Harvalla silmälääkärillä on kuitenkin kokemusta Kayser-Fleischer-renkaan tunnistamisesta, sillä Iowan yliopistossa tutkituista silmälääkäreistä vain 41 prosenttia on koskaan nähnyt sellaista.

kun potilaalla on pitkälle edennyt sairaus tai Wilsonin taudin neurologisia ja / tai psykiatrisia ilmenemismuotoja, lähes kaikissa tapauksissa esiintyy Kayser-Fleischer-rengas, joka voi ei-invasiivisesti auttaa diagnoosin jähmettymisessä. Kun potilas esittelee vähemmän kehittynyt sairaus tai maksasairaus vain, diagnoosi on paljon vaikeampaa ja kriittinen arviointi kaikki käytettävissä olevat testit on usein tarpeen vahvistaa diagnoosin. Koska monet laboratoriokokeet ovat tuloksettomia potilailla, joilla on vähemmän kehittynyt tauti, ja koska gold standard maksabiopsia on invasiivinen ja korkeat kustannukset menettely, ei-invasiivisia arviointi Kayser-Fleischer rengas on edelleen olennainen osa diagnostista työtä Wilsonin tauti. Näissä tapauksissa Kayser-Fleischer-renkaan tunnistaminen on usein paljon vaikeampaa, koska rengas voi olla hyvin heikko ja tunnistettavissa vasta gonioskopiassa. Siksi arviointi klinikalla hyödyntäen rakolamppu ja gonioskopia linssi on välttämätöntä tässä potilasryhmässä.