En Systembasert Gjennomgang Av Oftalmologens Rolle i Diagnosen Wilsons Sykdom

Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oetting, MS, MD

28. juli 2009

Chief Klage: Henvisning for evaluering Av Kayser-Fleischer Ringer

Historie Av Nåværende Sykdom: Pasienten var en 25 år gammel mann som hadde opplevd en høyresidig subkostal ømhet og økende tretthet de siste månedene. Han hadde også lagt merke til mørk urin, gulsott og en 60 pund vekttap. Pasienten ble innlagt for arbeid og behandling av hans udiagnostiserte tilstand. Hans pasientteam var bekymret for mulig Wilsons sykdom og henviste pasienten til oftalmologiklinikken for evaluering Av Kayser-Fleischer-ringer. Han hadde ingen endringer i syn eller andre okulære klager.En leverbiopsi i en alder av 14, utført etter at han ble funnet å ha unormale rutinemessige laboratorier før en tonsillektomi, viste fettlever som ble antatt å være relatert til hans vekt. Han hadde ingen ekstra oppfølging.

Tidligere Okulær Historie: Ingen

Medisinsk Historie: pasienten hadde en leverbiopsi i en alder av 14 med en diagnose av fettlever. Han hadde også en tonsillektomi i en alder av 14.

Medisiner: Ingen

Familiehistorie: det er ingen familiehistorie med leversykdom. Pasientens mor var alkoholiker.

Sosial Historie: Pasienten er for tiden fengslet for innbrudd. Han rapporterer tung alkoholbruk (mer enn en seks-pakke øl per dag i over åtte år). Han røyker en pakke sigaretter per dag og rapporterer tidligere bruk av marihuana, lsd og kokain i fortiden.

Gjennomgang Av Systemer: pasienten rapporterte et utilsiktet 60 pund vekttap. Han hadde ingen humørsvingninger, atferdsendringer eller bevegelsesforstyrrelser.

Okulær Eksamen:

• best korrigert synsstyrke: 20/20 OD og 20/20 OS.
• Elever: 6 mm i mørke, 3 mm i lys, INGEN RAPD OU
• IOP: 12 mmHg OD og 14 mmHg OS
• EOM: Full OU
• CVF: Full Ou
• Fremre segment se Figur 1. Scleral icterus OU, 1-2 mm gyldenbrunt bånd sett på limbus OU.
• DFE: normale skiver, normal makula, periferi og fartøy OU.

Figur 1

Figur 1a: Gyldenbrun Kayser-Fleischer ring	Figur 1b: Høyere forstørrelse bilde av gylden brun ring På Nivå Med Descemet membran
figur 1c: Gonioskopi av vinkel, som viser gyldenbrun innskudd I Descemets membran

Kurs

pasienten var innlagt til uihc for en diagnostisk utredning Samt behandling for alvorlig leversvikt. Senere arbeid opp avdekket forverrede leverfunksjonstester. Han hadde normalt serumseruloplasmin-og serumkoppernivå, men hadde et forhøyet urinkopper på 189 ng / ml (normalt er 12-80), og en forhøyet urinkopperutskillelse på 1522 mikrog / dag (normalt er 3-35) etter penicillaminutskillelsestest. Hans leverbiopsi viste en hepatisk kobberkvantifisering av 763 mcg kobber per gram tørrvekt (normal er 10-35 mcg/gm).

på grunn Av Tilstedeværelsen Av kayser-Fleischer-ringer, forhøyet urinutskillelse av kobber etter penicillaminutskillelsestest og diagnostisk leverbiopsi, ble pasienten diagnostisert Med Wilsons sykdom. Han ble deretter behandlet med penicillamin 250 mg 4 ganger daglig og pyridoksin 25 mg PO daglig som forbedret sin urin kobber clearance. Imidlertid utviklet han betydelig encefalopati, en gradvis forverret koagulopati med hemolyse og anemi av leversykdom, og signifikant ascites. Hans leversykdom fortsatte å utvikle seg over hans to ukers sykehus kurs, og han demonstrerte en sub-fulminant kurs. Hans hepatologer følte at sykdommen sannsynligvis ville utvikle seg til leversvikt og sannsynlig død. Levertransplantasjon kunne ikke utføres VED UIHC på grunn av sin historie med alkoholbruk og hans dårlige støttenettverk. Han ble deretter overført til et sykehus nærmere sin familie. Wilsons sykdom, først beskrevet i 1912 Av Kinnear Wilson, er en sjelden autosomal recessiv sykdom med redusert biliær kobberutskillelse og kobberavsetning i hele kroppen, særlig i leveren, hjernen, nyrene og hornhinnen. Sykdommen skyldes en genetisk mutasjon i atp7b-genet på kromosom 13 som koder for en membranbundet kobbertransporterende atpase som hovedsakelig finnes i leveren (Tanzi, 1993). Pasienter med Wilsons sykdom kan oppleve kronisk leversykdom, fulminant leversvikt, akutt nyresvikt, hemolytisk anemi eller nevropsykiatrisk sykdom som bevegelsesforstyrrelser, tremor, inkoordinering og atferdsendringer (Se Tabell 1). Sykdommen kan oppstå i alle aldre, men ses vanligvis mellom 1. og 4. tiår av livet (Schoen, 1990). Den globale prevalensen er rapportert å være 1 av 30 000 (Scheinberg, 1984). Venstre ubehandlet, denne sykdommen er dødelig. Vanlige behandlinger med penicillamin, trientin og / eller sinkbehandling (kobber chelation behandlinger) samt lav kobber dietter er livslang bestrebelser, med levertransplantasjon være livreddende i svært avanserte tilfeller (Mak, 2008).

Tabell 1: Vanlige Presentere Tegn og Symptomer På Wilsons Sykdom

Hepatisk	Psykiatrisk
Gulsott Akutt Hepatitt Skrumplever Kronisk Leversykdom Fulminant Leversvikt Akutt Nyresvikt p> hemolytisk anemi	tremor dystoni bradykinesi inkoordinering spastisitet Chorea siklende anfall migrene	schizofreni Depresjon Manisk Depressiv Lidelse Atferdsforstyrrelser Personlighetsendringer

Diagnostisering Av Wilsons Sykdom

Wilsons sykdom er vanligvis mistenkt hos unge pasienter under førti år som har uforklarlig leversykdom, uforklarlig nevrologisk atferdsmessig og/eller psykiatrisk sykdom i innstillingen av leveren.sykdom, eller en familiehistorie av wilsons Sykdom. Diagnosen Av Wilsons sykdom er ofte basert På Sternliebs kriterier, hvor en pasient må ha minst to av følgende funn: Tilstedeværelsen Av Kayser-Fleischer-ringer, typiske nevrologiske symptomer og / eller lave ceruloplasminnivåer (<0,20 g/L) (Sternlieb, 1990). Dessverre er disse kriteriene ofte bare oppfylt når en pasient presenterer med avansert sykdom og vanligvis har nevrologiske og / eller psykiatriske manifestasjoner. Pasienter med tidlig sykdom, bare leversykdom eller asymptomatisk sykdom er svært vanskelig å diagnostisere.

det finnes ingen laboratorietester som pålitelig identifiserer Wilsons sykdom, men en kombinasjon av tester inkludert serum ceruloplasmin, serumfritt kobber og 24 timers urinutskillelse av kobber, brukes sammen for å identifisere abnormiteter i kobbermetabolismen.

Ceruloplasmin Er et protein laget av hepatocytter som binder kobber og leverer det til perifert vev. Når kobber ikke er tilgjengelig, på grunn av mangelfull transmembrantransport, som skal inkorporeres i apoceruloplasmin-molekylet som Ved Wilsons sykdom, metaboliseres det frigjorte apoceruloplasmin raskt, noe som fører til at sirkulerende nivåer av ceruloplasmin er lave. Normalt nivå av ceruloplasmin i blodet er 0,20 til 0,40 g / L, men denne verdien gjelder ikke for pediatriske pasienter, gravide pasienter eller pasienter på østrogen. Andre sykdommer kan forårsake lave nivåer, inkludert underernæring, nefrotisk syndrom, arvelig aceruloplasminemi eller inflammatoriske lidelser (da det er en akuttfasereaktant). Ceruloplasminnivåer kan også være normale hos pasienter med Wilsons sykdom, sitert som hvor som helst fra 35% -45% hos pasienter med hepatisk presentasjon og 60% av pasientene med fulminant leversvikt (Steindl, 1997). Hos pasienter med leversykdom kan et normalt ceruloplasminnivå derfor ikke utelukke Wilsons sykdom, og det er heller ikke et lavt nivå som er tilstrekkelig til å stille En Diagnose Av Wilsons sykdom.

Tabell 2: Vanlige diagnostiske verktøy For Wilsons sykdom

• Kayser-Fleischer Ringer
• Lav Serum Ceruloplasmin nivåer (<0,20 g/l, normal er 0,20 til 0,40 g/l)
• 24 timers Urin Kobber Utskillelse (>100 µ/dag eller 1.0 mol/dag)
• 24 timers Kobberutskillelse I Urin etter d-penacillamin (>25 mol/dag)
• Hepatisk Kobberinnhold på leverbiopsi (>250 µ/g tørrvekt, normalt er< 50 µ/g tørrvekt)
• genetisk Mutasjon i atp7b-genet

24 timers urinutskillelse av kobber er alltid forhøyet hos pasienter med wilsons sykdom (>100 µ/dag eller 1.0 mol / dag), men nøyaktige resultater er vanskelig å oppnå da overholdelse kan være lav, ufullstendig oppsamling kan forekomme, og forurensning fra eksogent kobber kan oppstå som når urinoppsamlingsbeholderen skylles med vann fra springen. Måling av 24-timers urinutskillelse av kobber før og etter administrering av d-penacillamin kan bidra til å skille pasientens Med Wilsons fra pasienter med andre leversykdommer, da pasienter Med Wilsons vil få utskillelse på mer enn 25 mol / dag. Denne testen har vist seg å ha en følsomhet på 76-88%% og spesifisitet på 93-98% (Martins Da Costa, 1992 Og Muller, 2007). Denne testen var imidlertid ikke pålitelig for å diagnostisere asymptomatiske pasienter med Wilsons sykdom (følsomhet på 46%) og er ganske tungvint for pasienter å utføre (Muller, 2007).mer nylig har det vært rapporter om bruk av alkalisk fosfatase til total bilirubin ratio og / eller AST TIL ALAT ratio for å bistå i diagnostisering Av Wilsons sykdom i innstillingen av akutt leversvikt. En publikasjon Av Korman et al. en alkalisk fosfatase til total bilirubin ratio på mindre enn 4 ga 94% sensitivitet og 96% spesifisitet med en sannsynlighet ratio på 23 for diagnostisering av fulminant Wilsons sykdom. De rapporterer også at ET AST: ALAT-forhold på større enn 2,2 var 94% sensitivt og 86% spesifikt med et sannsynlighetsforhold på 7 for diagnostisering av fulminant Wilsons sykdom, og når testene ble kombinert, var diagnostisk følsomhet og spesifisitet 100% (Korman, 2008).gullstandardtesten for Diagnostisering Av Wilsons sykdom måler hepatisk kobberinnhold på en leverbiopsi. Ifølge Ferenci et al. et kobberinnhold på >250 µ/g tørrvekt (normal, opptil 50 µ/g tørrvekt) er 83% sensitivt og 98,6% spesifikt for Diagnostisering Av Wilsons sykdom, men leverbiopsier er en invasiv prosedyre og risikofylt hos pasienter med alvorlig leversvikt som har koagulopati (Ferenci, 2005).Genetisk testing AV Atp7b-genet kan utføres med høy følsomhet hvis mutasjonen er kjent fra en proband eller hvis pasienten har en av de vanlige genetiske mutasjonene for Wilsons sykdom. Genetisk testing er imidlertid ikke rutinemessig brukt som et diagnostisk verktøy, da testing er tungvint å utføre på grunn av genets lange lengde (21 eksoner), dets mange mutasjoner (over 70 forskjellige mutasjoner), og det faktum at de fleste pasienter har to forskjellige mutasjoner (sammensatte heterozygoter) (Mak, 2008). På grunn av vanskeligheter med Å diagnostisere Wilsons sykdom ble et scoringssystem opprettet og fremmet av det 8. Internasjonale møtet Om Wilsons sykdom som er basert på syv kriterier, inkludert tilstedeværelsen Av Kayser-Flesicher ringer; typiske nevrologiske symptomer; redusert serum ceruloplasmin konsentrasjon; Coombs ‘ negativ hemolytisk anemi; forhøyet urin kobber utskillelse; høy lever kobber verdi i fravær av kolestase; og mutasjonsfunn. Som alle andre laboratorietester har dette scoringssystemet en tendens til å være mer pålitelig hos pasienter med avansert sykdom (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer Ring

kayser-Fleischer ring er kjennetegnet Av Wilsons sykdom og dens deteksjon kan være kritisk for diagnose. Det er rapporter hvor Det har vært den første påviselige manifestasjonen Av Wilsons sykdom, noe som førte til tidlig diagnose og behandling for sykdommen (Liu, 2002). Tilstedeværelsen Av kayser-Fleischer-ringer i kombinasjon med lavt serum ceruloplasmin regnes som diagnostisk Av Wilsons sykdom basert På Sternliebs kriterier(Martins Da Costa, 1992). I hornhinnen blir det overskytende sirkulerende kobber avsatt I Descemets membran og ses vanligvis som en gyldenbrun ring i den perifere hornhinnen, som begynner Ved Schwalbe ‘ s linje og strekker seg mindre enn 5 mm på hornhinnen (se video). Ringen kan også vises som grønn gul, rubinrød, lysegrønn eller ultramarinblå. Det er nesten alltid bilateralt og vises overlegent først, deretter dårligere, og blir senere periferisk (Kim, 1979). I de tidligere stadiene av sykdommen er gonioskopi ofte nødvendig for å oppdage dette subtile funnet, men i avansert sykdom kan det ses med det blotte øye.

Video 1: Gylden Brun Kayser Fleischer ring

alternativ kobling For Gylden Brun Kayser Fleischer ring

disse ringene er rapportert å bli sett i ca 85% -100% av pasienter med nevrologiske og/eller psykiatriske manifestasjoner Av Wilsons sykdom, men bare 33% -86% av pasienter med leversykdom og 0% -59% av asymptomatiske pasienter (Mak, 2008). Kayser-Fleischer-ringer kan være fraværende hos opptil 50% av pasientene Med Wilsonian leversykdom og i en enda høyere andel med fulminant Wilsonian leversykdom (Steindl, 1997). Det er en rekke forhold som også har vært knyttet til fargede ringer i hornhinnen, inkludert andre leversykdommer som primær biliær cirrhose, neonatal hepatitt og kryptogen cirrhose, eller forhøyet kobber av andre grunner som i flere myelomer, lungekarsinom, godartede monoklonale gammopatier, kronisk lymfocytisk leukemi eller til og med oral prevensjonsbruk. Etter behandlingsstart Forsvinner kayser-Fleischer-ringen i 85-90% av tilfellene(Lossner, 1986).

Wilsons Sykdom ved UIHC

Ved University Of Iowa mottar oftalmologi på vaktklinikk og ambulant tjeneste ofte konsultasjoner for å evaluere For Kayser-Fleischer-ringer hos pasienter med uforklarlig leversykdom, men få oftalmologer har noen gang sett en ekte Kayser Fleischer-ring. I en undersøkelse utført av alle deltakere, stipendiater og innbyggere VED UIHC, rapporterte bare 11 leger at De hadde sett En Kayser-Fleischer-ring (41%), med totalt rapporterte tilfeller som 24 over hele karrieren til alle de undersøkte oftalmologene. Ofte Ble Kayser-Fleischer-ringene av en pasient sett av flere oftalmologer i avdelingen, slik at totalt antall pasienter diagnostisert er mindre enn det totale antall rapporterte tilfeller sett. Av De Som hadde sett En Kayser-Fleischer-ring, hadde bare seks oftalmologer sett mer enn ett tilfelle. For 64% av legene var identifikasjonen Av En Kayser-Fleischer-ring nyttig i diagnosen Wilsons sykdom i minst ett tilfelle. en undersøkelse av seks hepatologer ved University Of Iowa, et tertiært omsorgssenter, avslørte bare fire nye diagnoser Av Wilsons sykdom over en gjennomsnittlig klinisk praksisperiode på 13 år per lege. Ifølge undersøkelsen hadde Ingen av de rapporterte tilfellene En Kayser-Fleischer ring.

nevrologi-tjenesten ble også undersøkt om deres erfaring med å diagnostisere Wilsons sykdom. En nevrolog, som har praktisert i 37 år, har bare sett en pasient Med Wilsons sykdom, og pasienten hadde En Kayser-Fleischer-ring. En annen nevrolog som deltok i undersøkelsen har praktisert i syv år og sett ingen pasienter med Wilsons sykdom.

Kostnaden For Å Diagnostisere Wilsons Sykdom VED UIHC:

Med den stadig økende kostnaden for helsetjenester i tankene ble det utført en undersøkelse av gjennomsnittskostnaden for å diagnostisere en pasient med Wilsons sykdom ved UIHC. Spesialkonsultasjon samt laboratorieundersøkelse er nødvendig for å gjøre diagnosen i de fleste tilfeller. For den grunnleggende laboratorieevalueringen alene er kostnaden $190 (AST, ALAT, Alkalisk fosfatase, Totalt Bilirubin og serum ceruloplasmin), ikke inkludert de andre laboratorietester som normalt ville bli trukket hos en pasient med leversykdom, inkludert hemoglobin,blodplater, grunnleggende metabolsk panel og albuminnivåer (Se Tabell 3a). I tilfeller av diagnostiske vanskeligheter (tidlig presentasjon eller leversykdom), kan diagnosen koste opp til $605 for laboratorieevaluering (inkludert leverfunksjonstester, ceruloplasmin og 24-timers urin kobberutskillelse), i tillegg til polikliniske konsultasjonsgebyrer for oftalmologi ($300), hepatologi ($935) og/eller nevrologi ($775), for en total kostnad på $2,615 (Se Tabell 3a, 3b og 3c). Den totale kostnaden for å utføre gullstandarden leverbiopsi er $3,105, som inkluderer legeavgift, sykehusavgift, patologiavgift samt sende ut laboratorieverdi for hepatisk kobberinnhold. Totalt, hvis alle laboratorietester, konsultasjonstjenester og leverbiopsi ble benyttet, ville den totale kostnaden være $5 720 (Se Tabell 3c

Tabell 3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

Tabell 3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

$5720

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and og Leverbiopsi

Sammendrag

selv om det er ekstremt sjeldent VED UIHC med bare fire til fem nye diagnoser Av Wilsons sykdom i en gjennomsnittlig tidsperiode på 13 år basert på en undersøkelse Av hepatologer Er En Oftalmologisk Evaluering For Å Lete Etter Kayser-fleischer-Ringer fortsatt et svært viktig diagnostisk verktøy og er en ikke-invasiv, rimelig måte å bistå i diagnosen av en potensielt dødelig sykdom. Men få oftalmologer har erfaring med å identifisere En Kayser-Fleischer-ring, da bare 41% av de oftalmologene som ble undersøkt ved University Of Iowa noensinne har sett en.Når en pasient presenterer med avansert sykdom eller nevrologiske og / eller psykiatriske manifestasjoner Av Wilsons sykdom, Er En Kayser-Fleischer ring tilstede i nesten alle tilfeller og kan ikke-invasivt bidra til å størkne diagnosen. Når en pasient presenterer med mindre avansert sykdom eller leversykdom, er diagnosen mye vanskeligere, og den kritiske evalueringen av alle tilgjengelige tester er ofte nødvendig for å bekrefte diagnosen. Fordi mange laboratorietester er mangelfulle hos pasienter med mindre avansert sykdom, og fordi gullstandarden leverbiopsi er en invasiv og høy kostnad prosedyre, er den ikke-invasiv evaluering For En Kayser-Fleischer ring fortsatt en viktig del av den diagnostiske arbeidet Opp For Wilsons sykdom. I disse tilfellene identifisere En Kayser-Fleischer ring er ofte mye vanskeligere som ringen kan være svært svak og identifiserbar bare på gonioskopi. Derfor er en evaluering i klinikken ved hjelp av en slitelampe og gonioskopiobjektiv viktig i denne gruppen av pasienter.