en systembaserad granskning av ögonläkarens roll i diagnosen Wilsons sjukdom

Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oeting, MS, MD

28 juli 2009

huvudklagomål: hänvisning för utvärdering av Kayser-Fleischer ringar

historia av nuvarande sjukdom: Patienten var en 25-årig man som hade upplevt en högersidig subkostal ömhet och ökad trötthet under de senaste månaderna. Han hade också märkt mörk urin, gulsot och en 60 pund viktminskning. Patienten togs in för arbete och behandling av hans odiagnostiserade tillstånd. Hans inpatientteam var oroad över möjlig Wilsons sjukdom och hänvisade patienten till oftalmologikliniken för utvärdering av Kayser-Fleischer-ringar. Han hade inga förändringar i syn eller andra okulära klagomål.

Observera att en leverbiopsi vid 14 års ålder, utförd efter att han befanns ha onormala rutinlaboratorier före en tonsillektomi, visade fet lever som ansågs vara relaterad till hans vikt. Han hade ingen ytterligare uppföljning.

tidigare okulär historia: ingen

medicinsk historia: patienten hade en leverbiopsi vid 14 års ålder med diagnos av fet lever. Han hade också en tonsillektomi vid 14 års ålder.

läkemedel: ingen

familjehistoria: det finns ingen familjehistoria av leversjukdom. Patientens mamma var alkoholist.

social historia: Patienten är för närvarande fängslad för inbrott. Han rapporterar tung alkoholanvändning (mer än en sexpack öl per dag i över åtta år). Han röker ett paket cigaretter per dag och rapporterar tidigare användning av marijuana, LSD och kokain tidigare.

granskning av system: patienten rapporterade en oavsiktlig viktminskning på 60 pund. Han hade inga humörförändringar, beteendeförändringar eller rörelsestörningar.

okulär undersökning:

• bäst korrigerad synskärpa: 20/20 OD och 20/20 OS.
• elever: 6 mm i mörker, 3 mm i ljus, ingen RAPD OU
• IOP: 12 mmHg OD och 14 mmHg OS
• EOM: Full OU
• CVF: Full ou
• främre segment se Figur 1. Scleral icterus OU, 1-2 mm guldbrunt band sett vid limbus OU.
• DFE: normala skivor, normal makula, periferi och kärl OU.

Figur 1

Figur 1a: guldbrun Kayser-Fleischer ring	Figur 1b: Högre förstoringsfoto av guldbrun ring på nivån av Descemets membran
figur 1C: Gonioskopi av vinkel, som visar guldbrun deponering i Descemets membran

kurs

patienten var antagen till uihc för en diagnostisk upparbetning samt behandling för svår leversvikt. Efterföljande arbete upp avslöjade försämrade leverfunktionstester. Han hade normala serumceruloplasmin-och serumkopparnivåer, men hade en förhöjd urinkoppar på 189 ng/ml (normalt är 12-80) och en förhöjd urinkopparutsöndring på 1522 mcg/dag (normalt är 3-35) efter penicillaminutsöndringstest. Hans leverbiopsi avslöjade en hepatisk kopparkvantifiering av 763 mcg koppar per gram torrvikt (normalt är 10-35 mcg/gm).

på grund av närvaron av Kayser-Fleischer-ringar, förhöjd urinkopparutsöndring efter penicillaminutsöndringstest och diagnostisk leverbiopsi diagnostiserades patienten med Wilsons sjukdom. Han behandlades sedan med penicillamin 250 mg 4 gånger om dagen och pyridoxin 25 mg po dagligen vilket förbättrade hans urinkoppar clearance. Han utvecklade emellertid signifikant encefalopati, en gradvis försämrad koagulopati med hemolys och anemi av leversjukdom och signifikanta ascites. Hans leversjukdom fortsatte att utvecklas under sin två veckors sjukhuskurs, och han visade en sub-fulminant kurs. Hans hepatologer ansåg att sjukdomen sannolikt skulle utvecklas till leversvikt och sannolikt död. Levertransplantation kunde inte utföras vid UIHC på grund av hans historia av alkoholanvändning och hans dåliga stödnätverk. Han överfördes sedan till ett sjukhus närmare sin familj.

diskussion: Wilsons sjukdom

Wilsons sjukdom, som först beskrevs 1912 av Kinnear Wilson, är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom med minskad gallkopparutsöndring och kopparavsättning i hela kroppen, särskilt i lever, hjärna, njurar och hornhinna. Sjukdomen orsakas av en genetisk mutation i ATP7B-genen på kromosom 13 som kodar för ett membranbundet koppartransporterande ATPas som mestadels finns i levern (Tanzi, 1993). Patienter med Wilsons sjukdom kan uppvisa kronisk leversjukdom, fulminant leversvikt, akut njursvikt, hemolytisk anemi eller neuropsykiatrisk sjukdom såsom rörelsestörningar, skakningar, koordination och beteendeförändringar (se Tabell 1). Sjukdomen kan förekomma i alla åldrar, men ses vanligtvis mellan 1: A och 4: e decennierna av livet (Schoen, 1990). Den globala prevalensen har rapporterats vara 1 av 30 000 (Scheinberg, 1984). Vänster obehandlad, denna sjukdom är dödlig. Vanliga behandlingar med penicillamin, trientin och / eller zinkterapi (kopparkelations behandlingar) samt låga koppardieter är livslånga ansträngningar, med levertransplantation som livräddande i mycket avancerade fall (Mak, 2008).

Tabell 1: Vanliga tecken och symtom på Wilsons sjukdom

lever	neurologisk	psykiatrisk
gulsot akut hepatit cirros kronisk leversjukdom Fulminant leversvikt akut njursvikt hemolytisk anemi	tremor dystoni bradykinesi inkoordination sömnlöshet spasticitet chorea dreglande kramper migrän	schizofreni Depression manisk depressiv sjukdom vanföreställningar beteendestörningar personlighetsförändringar

diagnostisering av Wilsons sjukdom

Wilsons sjukdom misstänks vanligtvis hos unga patienter under fyrtio år som har oförklarlig leversjukdom, oförklarlig neurologisk beteendemässig och/eller psykiatrisk sjukdom i leverns miljö sjukdom, eller en familjehistoria av Wilsons sjukdom. Diagnosen av Wilsons sjukdom baseras ofta på sternliebs kriterier, där en patient måste ha minst två av följande resultat: förekomsten av Kayser-Fleischer-ringar, typiska neurologiska symtom och/eller låga ceruloplasminnivåer (<0, 20 g / L) (Sternlieb, 1990). Tyvärr uppfylls dessa kriterier ofta bara när en patient uppvisar avancerad sjukdom och vanligtvis har neurologiska och/eller psykiatriska manifestationer. Patienter med tidig sjukdom, endast leversjukdom eller asymptomatisk sjukdom är mycket svåra att diagnostisera.

det finns inget laboratorietest som på ett tillförlitligt sätt identifierar Wilsons sjukdom, men en kombination av tester inklusive serum ceruloplasmin, serumfri koppar och 24 timmars urinutsöndring av koppar används tillsammans för att identifiera avvikelser i kopparmetabolism.

Ceruloplasmin är ett protein tillverkat av hepatocyter som binder koppar och levererar det till perifera vävnader. När koppar inte är tillgängligt, på grund av bristfällig transmembrantransport, som ska införlivas i apoceruloplasminmolekylen som i Wilsons sjukdom, metaboliseras det frisatta apoceruloplasminet snabbt, vilket gör att cirkulerande nivåer av ceruloplasmin är låga. Den normala nivån av ceruloplasmin i blodet är 0,20 till 0,40 g/L, men detta värde är inte tillämpligt på barn, gravida patienter eller patienter på östrogen. Andra sjukdomar kan orsaka låga nivåer inklusive undernäring, nefrotiskt syndrom, ärftlig aceruloplasminemi eller inflammatoriska störningar (eftersom det är en akut fasreaktant). Ceruloplasminnivåerna kan också vara normala hos patienter med Wilsons sjukdom, citerad som var som helst från 35% -45% hos patienter med leverpresentation och 60% av patienterna med fulminant leversvikt (Steindl, 1997). Därför kan en normal ceruloplasminnivå hos patienter med leversjukdom inte utesluta Wilsons sjukdom, och inte heller är en låg nivå tillräcklig för att diagnostisera Wilsons sjukdom.

Tabell 2: Vanliga diagnostiska verktyg för Wilsons sjukdom

• Kayser-Fleischer ringar
• låga Serumceruloplasminnivåer (<0,20 g/l, normalt är 0,20 till 0,40 g/l)
• 24 timmars urinutsöndring av koppar (>100 USC/dag eller 1.0 mol/dag)
• 24 timmars urinutsöndring av koppar efter D-penacillamin (>25 mol/dag)
• Leverkopparinnehåll på leverbiopsi (>250 occurg/g torrvikt, normalt är< 50 kg/g torrvikt)
• genetisk mutation i ATP7B-genen

24 timmars urinutsöndring av koppar är alltid förhöjd hos patienter med Wilsons sjukdom (>100 kg/dag eller 1.0 mol/dag), men exakta resultat är svåra att få eftersom överensstämmelse kan vara låg, ofullständig insamling kan inträffa och kontaminering från exogen koppar kan uppstå som när urinuppsamlingsbehållaren sköljs med kranvatten. Mätning av 24 timmars urinutsöndring av koppar före och efter administrering av D-penacillamin kan hjälpa till att skilja patientens med Wilsons från patienter med andra leversjukdomar eftersom patienter med Wilsons kommer att ha utsöndring på mer än 25 mol/dag. Detta test har visat sig ha en känslighet på 76-88%% och specificitet på 93-98% (Martins da Costa, 1992 och Muller, 2007). Detta test var emellertid inte tillförlitligt för att diagnostisera asymptomatiska patienter med Wilsons sjukdom (känslighet på 46%) och är ganska besvärligt för patienter att utföra (Muller, 2007).

På senare tid har det rapporterats om användning av alkaliskt fosfatas till totalt bilirubinförhållande och / eller AST till ALT-förhållandet för att hjälpa till vid diagnos av Wilsons sjukdom vid akut leversvikt. En publikation av Korman et al. rapporterar att ett alkaliskt fosfatas till totalt bilirubinförhållande på mindre än 4 gav 94% känslighet och 96% specificitet med ett sannolikhetsförhållande på 23 för diagnos av fulminant Wilsons sjukdom. De rapporterar också att ett AST: ALT-förhållande större än 2,2 var 94% känsligt och 86% specifikt med ett sannolikhetsförhållande på 7 för att diagnostisera fulminant Wilsons sjukdom, och när testen kombinerades var den diagnostiska känsligheten och specificiteten 100% (Korman, 2008).

guldstandardtestet för diagnos av Wilsons sjukdom mäter leverkopparinnehåll på en leverbiopsi. Enligt Ferenci et al. en kopparhalt av >250 Kg/g torrvikt (normal, upp till 50 kg/g torrvikt) är 83% känslig och 98,6% specifik för att diagnostisera Wilsons sjukdom, men att utföra leverbiopsier är ett invasivt förfarande och riskabelt hos patienter med svår leversvikt som har koagulopati (Ferenci, 2005).

genetisk testning av ATP7B-genen kan utföras med hög känslighet om mutationen är känd från en proband eller om patienten har en av de vanliga genetiska mutationerna för Wilsons sjukdom. Genetisk testning används emellertid inte rutinmässigt som ett diagnostiskt verktyg eftersom testning är besvärlig att utföra på grund av genens långa Längd (21 exoner), dess många mutationer (över 70 olika mutationer) och det faktum att de flesta patienter har två olika mutationer (sammansatta heterozygoter) (Mak, 2008).

på grund av svårigheter att diagnostisera Wilsons sjukdom skapades och främjades ett poängsystem av det 8: e internationella mötet om Wilsons sjukdom som bygger på sju kriterier, inklusive närvaron av Kayser-Flesicher-ringar; typiska neurologiska symtom; minskad serumceruloplasminkoncentration; Coombs negativa hemolytisk anemi; förhöjd urinutsöndring av koppar; högt leverkopparvärde i frånvaro av kolestas; och mutationsfynd. Liksom alla andra laboratorietester tenderar detta poängsystem att vara mer tillförlitligt hos patienter med avancerad sjukdom (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer Ring

Kayser-Fleischer-ringen är kännetecknet för Wilsons sjukdom och dess upptäckt kan vara kritisk för diagnos. Det finns rapporter där det har varit den första detekterbara manifestationen av Wilsons sjukdom, vilket ledde till tidig diagnos och behandling av sjukdomen (Liu, 2002).

närvaron av Kayser-Fleischer-ringar i kombination med lågt serum ceruloplasmin anses vara diagnostisk för Wilsons sjukdom baserat på sternliebs kriterier (Martins da Costa, 1992). I hornhinnan deponeras överskottet cirkulerande koppar i Descemets membran och ses vanligtvis som en gyllenbrun ring belägen i det perifera hornhinnan, som börjar vid Schwalbes linje och sträcker sig mindre än 5 mm på hornhinnan (se video). Ringen kan också visas som gröngul, rubinröd, ljusgrön eller ultramarinblå. Det är nästan alltid bilateralt och verkar överlägset först, sedan underlägset och blir senare omkretsligt (Kim, 1979). I de tidigare sjukdomsstadierna behövs ofta gonioskopi för att upptäcka detta subtila fynd, men vid avancerad sjukdom kan det ses med blotta ögat.

Video 1: Golden Brown Kayser Fleischer ring

alternativ länk för Golden Brown Kayser Fleischer ring

dessa ringar har rapporterats ses hos cirka 85% -100% av patienterna med neurologiska och/eller psykiatriska manifestationer av Wilsons sjukdom men endast 33% -86% av patienterna med leversjukdom och 0% -59% av asymptomatiska patienter (Mak, 2008). Kayser-Fleischer ringar kan vara frånvarande hos upp till 50% av patienterna med Wilsonian leversjukdom och i en ännu högre andel med fulminant Wilsonian leversjukdom (Steindl, 1997). Det finns ett antal tillstånd som också har kopplats till färgade ringar i hornhinnan, inklusive andra leversjukdomar såsom primär biliär cirros, neonatal hepatit och kryptogen cirros, eller förhöjd koppar av andra skäl som vid multipelt myelom, lungkarcinom, godartade monoklonala gammopatier, kronisk lymfocytisk leukemi eller till och med oral preventivmedel. Efter påbörjad behandling försvinner Kayser-Fleischer-ringen i 85-90% av fallen (Lossner, 1986).

Wilsons sjukdom vid UIHC

vid University of Iowa får oftalmologi on-call clinic och inpatient service ofta konsulter för att utvärdera för Kayser-Fleischer-ringar hos patienter med oförklarlig leversjukdom, men få ögonläkare har någonsin sett en sann Kayser Fleischer-ring. I en undersökning som utfördes av alla deltagare, kamrater och invånare vid UIHC rapporterade endast 11-läkare att de någonsin sett en Kayser-Fleischer-ring (41%), Med totalt rapporterade fall 24 över hela karriären hos alla undersökta ögonläkare. Ofta sågs Kayser-Fleischer-ringarna hos en patient av flera ögonläkare i avdelningen så det totala antalet diagnostiserade patienter är mindre än det totala antalet rapporterade fall som ses. Av dem som hade sett en Kayser-Fleischer-ring hade bara sex ögonläkare sett mer än ett fall. För 64% av läkarna var identifieringen av en Kayser-Fleischer-ring till hjälp vid diagnosen Wilsons sjukdom i minst ett fall. en undersökning av sex hepatologer vid University of Iowa, ett tertiärt vårdcenter, avslöjade endast fyra nya diagnoser av Wilsons sjukdom under en genomsnittlig klinisk praktikperiod på 13 år per läkare. Enligt undersökningen hade inget av de rapporterade fallen en Kayser-Fleischer-ring.

neurologitjänsten undersöktes också om deras erfarenhet av att diagnostisera Wilsons sjukdom. En neurolog, som har praktiserat i 37 år har sett bara en patient med Wilsons sjukdom, och patienten hade en Kayser-Fleischer ring. En annan neurolog som deltog i undersökningen har övat i sju år och sett inga patienter med Wilsons sjukdom.

kostnad för att diagnostisera Wilsons sjukdom vid UIHC:

med den ständigt stigande kostnaden för sjukvård i åtanke utfördes en undersökning av den genomsnittliga kostnaden för att diagnostisera en patient med Wilsons sjukdom vid UIHC. Specialkonsultation samt laboratorieundersökning krävs för att ställa diagnosen i de flesta fall. För den grundläggande laboratorieutvärderingen ensam är kostnaden $190 (AST, ALT, alkaliskt fosfatas, totalt Bilirubin och serum ceruloplasmin), inte inklusive de andra laboratorietesterna som normalt skulle dras i en patient med någon leversjukdom, inklusive hemoglobin, blodplättar, grundläggande metabolisk panel och albuminnivåer (Se tabell 3a). I fall av diagnostisk svårighet (endast tidig presentation eller leversjukdom) kan diagnosen kosta upp till$605 för laboratorieutvärdering (inklusive leverfunktionstester, ceruloplasmin och 24-timmars urinutsöndring), förutom polikliniska konsultationsavgifter för oftalmologi ($300), hepatologi ($935) och/eller neurologi ($775), för en total kostnad på $ 2,615 (Se tabeller 3a, 3b och 3C). Den totala kostnaden för att utföra gold standard leverbiopsi är $3,105, vilket inkluderar läkare avgift, sjukhus avgift, patologi avgift samt skicka ut laboratorievärdet för lever koppar innehåll. Totalt, om alla laboratorietester, konsultationstjänster och leverbiopsi användes, skulle den totala kostnaden vara $5,720 (Se tabell 3C

tabell 3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

tabell 3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

$5,720

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and leverbiopsi laboratorium, hepatologi, neurologi och oftalmologi konsulterar och leverbiopsi

sammanfattning

även om det är extremt sällsynt vid UIHC med endast fyra till fem nya diagnoser av Wilsons sjukdom under en genomsnittlig tidsperiod på 13 år baserat på en undersökning av hepatologer är en oftalmologisk utvärdering för att leta efter Kayser-Fleischer-ringar fortfarande ett mycket viktigt diagnostiskt verktyg och är ett icke-invasivt, prisvärt sätt att hjälpa till vid diagnos av en potentiellt dödlig sjukdom. Men få ögonläkare har erfarenhet av att identifiera en Kayser-Fleischer-ring, eftersom endast 41% av de ögonläkare som undersökts vid University of Iowa någonsin har sett en.

När en patient uppvisar avancerad sjukdom eller neurologiska och / eller psykiatriska manifestationer av Wilsons sjukdom, finns en Kayser-Fleischer-ring i nästan alla fall och kan icke-invasivt hjälpa till att stelna diagnosen. När en patient endast har mindre avancerad sjukdom eller leversjukdom är diagnosen mycket svårare och den kritiska utvärderingen av alla tillgängliga tester behövs ofta för att bekräfta diagnosen. Eftersom många laboratorietester är ofullständiga hos patienter med mindre avancerad sjukdom, och eftersom guldstandarden leverbiopsi är en invasiv och högkostnadsprocedur, är den icke-invasiva utvärderingen för en Kayser-Fleischer-ring fortfarande en viktig del av diagnosarbetet för Wilsons sjukdom. I dessa fall är det ofta mycket svårare att identifiera en Kayser-Fleischer-ring eftersom ringen kan vara mycket svag och identifierbar endast vid gonioskopi. Därför är en utvärdering i kliniken som använder en spaltlampa och gonioskopilins avgörande för denna patientgrupp.