A rendszer alapú felülvizsgálata a szemész szerepe a diagnózis Wilson-kór

Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oetting, MS, MD

július 28, 2009

Chief panasz: áttétel értékelésére Kayser-Fleischer Gyűrűk

története jelenlegi betegség: A beteg egy 25 éves férfi volt, aki az elmúlt néhány hónapban jobb oldali subcostalis érzékenységet és növekvő fáradtságot tapasztalt. Azt is észrevette, sötét vizelet, sárgaság és egy 60 font fogyás. A beteget beengedték a diagnózis nélküli állapotának kivizsgálására és kezelésére. Fekvőbeteg csapata aggódott az esetleges Wilson-kór miatt, és a beteget a szemészeti klinikára utalta a Kayser-Fleischer gyűrűk értékelésére. Nem volt változás a látásban vagy más szempanaszokban.

Megjegyzendő, hogy a májbiopszia 14 éves korában, miután kiderült, hogy rendellenes rutin laborok vannak a mandulaműtét előtt, zsíros májat mutatott, amelyről azt gondolták, hogy összefügg a súlyával. Nem volt további nyomon követése.

korábbi szemészeti kórtörténet: nincs

kórtörténet: a beteg 14 éves korában májbiopsziát végzett, zsírmáj diagnózisával. 14 éves korában mandulaműtétje is volt.

gyógyszerek: nincs

családi anamnézis: nincs családi kórtörténet májbetegség. A beteg anyja alkoholista volt.

társadalomtörténet: A beteg jelenleg betörés miatt van börtönben. Súlyos alkoholfogyasztásról számol be (több mint egy hat csomag sör naponta több mint nyolc éve). Naponta egy doboz cigarettát szív el, és beszámol arról, hogy korábban marihuánát, LSD-t és kokaint használt.

a rendszerek áttekintése: a beteg nem szándékos 60 font fogyásról számolt be. Nem volt hangulati változás, viselkedési változások, vagy mozgási rendellenességek.

szemvizsgálat:

• legjobb korrigált látásélesség: 20/20 OD és 20/20 OS.
• tanulók: 6 mm sötétben, 3 mm fényben, nincs RAPD ou
• IOP: 12 Hgmm OD és 14 Hgmm OS
• EOM: teljes OU
• CVF: teljes OU
• elülső szegmens lásd az 1. ábrát. Scleral icterus OU, 1-2 mm-es aranybarna sáv látható a limbus OU-nál.
• DFE: normál korongok, normál makula, periféria és erek OU.

1. ábra

1a ábra: aranybarna Kayser-Fleischer gyűrű	1b ábra: Nagyobb Nagyítás fotó aranybarna gyűrű szintjén Descemet membrán
1C ábra: A szög gonioszkópiája, amely aranybarna lerakódást mutat a Descemet membránjában

tanfolyam

felvették az uihc-be diagnosztikai vizsgálatra, valamint súlyos májelégtelenség kezelésére. Az ezt követő munka során kiderült, hogy romlik a májfunkciós tesztek. A szérum ceruloplazmin és a szérum réz szintje normális volt, de a vizelet rézszintje 189 ng/ml (normál érték 12-80), a vizelet rézkiválasztása pedig 1522 mcg/nap (normál érték 3-35) volt a penicillamin kiválasztási teszt után. Májbiopsziája kimutatta, hogy a máj réz mennyisége 763 mcg réz / gramm száraz tömeg (normál értéke 10-35 mcg / gm).

a Kayser-Fleischer gyűrűk jelenléte, a penicillamin kiválasztási teszt után megnövekedett vizelet rézkiválasztás, valamint a diagnosztikai májbiopszia miatt a betegnél Wilson-kórt diagnosztizáltak. Ezután penicillaminnal kezelték 250 mg naponta 4 alkalommal piridoxin 25 mg PO naponta, ami javította a vizelet réz clearance-ét. Azonban jelentős encephalopathia, fokozatosan súlyosbodó koagulopátia alakult ki hemolízissel és májbetegség vérszegénységével, valamint jelentős ascites. Májbetegsége tovább fejlődött a kéthetes kórházi tanfolyam alatt, és szubfulmináns kurzust mutatott. A hepatológusai úgy vélték, hogy a betegség valószínűleg májelégtelenséggé és valószínűleg halálossá válik. A májátültetést nem lehetett elvégezni az UIHC-n az alkoholfogyasztása és a gyenge támogató hálózata miatt. Ezután a családjához közelebb lévő kórházba szállították.

beszélgetés: Wilson-kór

A Wilson-kór, amelyet először 1912-ben írt le Kinnear Wilson, egy ritka autoszomális recesszív betegség, amelynek során csökkent az epeúti rézkiválasztás és a réz lerakódása az egész testben, leginkább a májban, az agyban, a vesékben és a szaruhártyában. A betegséget az ATP7B gén genetikai mutációja okozza a 13. kromoszómán, amely egy membránhoz kötött rézszállító Atpázt kódol, amely többnyire a májban található (Tanzi, 1993). A Wilson-kórban szenvedő betegek krónikus májbetegségben, fulmináns májelégtelenségben, akut veseelégtelenségben, hemolitikus vérszegénységben vagy neuropszichiátriai betegségben, például mozgási rendellenességekben, remegésben, koordinációhiányban és viselkedési változásokban szenvedhetnek (lásd 1.táblázat). A betegség bármely életkorban előfordulhat, de általában az élet 1.és 4. évtizede között jelentkezik (Schoen, 1990). A jelentések szerint a világméretű prevalencia 1 A 30 000-ből (Scheinberg, 1984). Kezelés nélkül ez a betegség halálos. A penicillaminnal, trientinnel és/vagy cinkterápiával (réz kelátkezelés), valamint az alacsony réz étrenddel végzett közös kezelések élethosszig tartó törekvések, a májátültetés nagyon előrehaladott esetekben életmentő (Mak, 2008).

1. táblázat: A Wilson-kór gyakori jelei és tünetei

máj	neurológiai	pszichiátriai
sárgaság akut Hepatitis Cirrhosis krónikus májbetegség fulmináns májelégtelenség akut veseelégtelenség hemolitikus anémia	tremor dystonia bradykinesia koordináció nélküli álmatlanság spaszticitás chorea nyáladzó görcsrohamok migrén	skizofrénia Depresszió mániás depressziós rendellenesség téveszmék viselkedési rendellenességek személyiségváltozások

a Wilson-kór diagnosztizálása

A Wilson-kórt általában negyven év alatti fiatal betegeknél gyanítják, akik megmagyarázhatatlan májbetegségben, megmagyarázhatatlan neurológiai viselkedési és/vagy pszichiátriai betegségben szenvednek májbetegség esetén, vagy Wilson kórtörténetében. A Wilson-kór diagnózisa gyakran Sternlieb kritériumain alapul, ahol a betegnek a következő megállapítások közül legalább kettőnek kell lennie: Kayser-Fleischer gyűrűk jelenléte, tipikus neurológiai tünetek és/vagy alacsony ceruloplasmin szint (<0,20 g / L) (Sternlieb, 1990). Sajnos ezek a kritériumok gyakran csak akkor teljesülnek, ha a beteg előrehaladott betegségben szenved, és általában neurológiai és/vagy pszichiátriai megnyilvánulásai vannak. A korai betegségben, csak májbetegségben vagy tünetmentes betegségben szenvedő betegeket nagyon nehéz diagnosztizálni.

nincs olyan laboratóriumi vizsgálat, amely megbízhatóan azonosítaná a Wilson-kórt, de a szérum ceruloplasmin, a szérum szabad réz és a 24 órás vizelet rézkiválasztás kombinációját együtt használják a réz anyagcseréjének rendellenességeinek azonosítására.

a Ceruloplasmin egy májsejtek által termelt fehérje, amely megköti a rézet és eljuttatja a perifériás szövetekbe. Ha a réz nem érhető el, a hiányos transzmembrán transzport miatt, amelyet be kell építeni az apoceruloplasmin molekulába, mint Wilson-kórban, a felszabadult apoceruloplasmin gyorsan metabolizálódik, ami a ceruloplasmin keringő szintjét alacsony. A ceruloplasmin normális szintje a vérben 0,20-0,40 g / L, azonban ez az érték nem alkalmazható gyermekbetegekre, terhes betegekre vagy ösztrogénnel kezelt betegekre. Más betegségek alacsony szintet okozhatnak, beleértve az alultápláltságot, a nefrotikus szindrómát, az örökletes aceruloplasminémiát vagy a gyulladásos rendellenességeket (mivel ez egy akut fázisú reagens). A ceruloplazmin szint normális lehet Wilson-kórban szenvedő betegeknél is, a májbetegségben szenvedő betegek 35-45% – át és a fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegek 60% – át idézve (Steindl, 1997). Ezért májbetegségben szenvedő betegeknél a normál ceruloplasmin szint nem zárhatja ki a Wilson-kórt, és az alacsony szint sem elegendő a Wilson-kór diagnosztizálásához.

2. táblázat: Közös diagnosztikai eszközök Wilson-kór

• Kayser-Fleischer Gyűrűk
• alacsony szérum Ceruloplasmin szint (<0,20 g/l, normál 0,20-0,40 g/l)
• 24 órás vizelet réz kiválasztás (>100 GB/nap vagy 1.0 mol/nap)
• 24 órás Vizeletréz kiválasztás a D-penacillamin után (>25 mol/nap)
• máj réztartalom a májbiopszián (>250 KB/g száraz tömeg, normál< 50g/g száraz tömeg)
• genetikai mutáció az ATP7B génben

24 óra a vizelettel történő rézkiválasztás mindig megemelkedett Wilson-kórban szenvedő betegeknél (>100/nap vagy 1.0 mol / nap), de pontos eredményeket nehéz elérni, mivel a megfelelés alacsony lehet, hiányos gyűjtés fordulhat elő, és exogén réz szennyeződése előfordulhat, mint amikor a vizeletgyűjtő tartályt csapvízzel öblítik. A 24 órás vizeletréz kiválasztás mérése a D-penacillamin beadása előtt és után segíthet megkülönböztetni a Wilson-kórt más májbetegségben szenvedő betegektől, mivel a Wilsons-ban szenvedő betegeknél a kiválasztás több mint 25 mol/nap. A teszt érzékenysége 76-88%, specificitása 93-98% (Martins da Costa, 1992 és Muller, 2007). Ez a teszt azonban nem volt megbízható a Wilson-kór tünetmentes betegeinek diagnosztizálására (46% – os érzékenység), és meglehetősen nehézkes a betegek számára (Muller, 2007).

újabban beszámoltak az alkalikus foszfatáz/teljes bilirubin arány és / vagy az AST / ALT arány felhasználásáról, hogy segítsék a Wilson-kór diagnosztizálását akut májelégtelenség esetén. Korman et al. beszámol arról, hogy az alkalikus foszfatáz-összbilirubin arány kevesebb, mint 4 94% – os érzékenységet és 96% – os specifitást eredményezett, 23-as valószínűségi arány mellett a fulmináns Wilson-kór diagnosztizálására. Azt is beszámolták, hogy a 2,2-nél nagyobb AST:ALT arány 94% – ban érzékeny és 86% – ban specifikus volt, 7-es valószínűségi arány mellett a fulmináns Wilson-kór diagnosztizálására, és a tesztek kombinálásakor a diagnosztikai érzékenység és specificitás 100% volt (Korman, 2008).

A Wilson-kór diagnosztizálására szolgáló arany standard teszt a máj réztartalmának mérése májbiopszián. Ferenci et al. a >250 6G/g száraz tömeg (normál, legfeljebb 50 6G/g száraz tömeg) réztartalma 83% – ban érzékeny és 98,6% – ban specifikus a Wilson-kór diagnosztizálására, de a májbiopsziák elvégzése invazív eljárás és kockázatos súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik koagulopátiában szenvednek (Ferenci, 2005).

az ATP7B gén genetikai vizsgálata nagy érzékenységgel végezhető, ha a mutáció probandból ismert, vagy ha a beteg a Wilson-kór egyik gyakori genetikai mutációjával rendelkezik. A genetikai tesztet azonban nem rutinszerűen használják diagnosztikai eszközként, mivel a tesztelés nehézkes a gén hosszú hossza (21 exon), számos mutációja (több mint 70 különböző mutáció), valamint az a tény, hogy a legtöbb betegnek két különböző mutációja van (összetett heterozigóta) (Mak, 2008).

A Wilson-kór diagnosztizálásának nehézségei miatt a Wilson-kórról szóló 8. nemzetközi találkozó pontozási rendszert hozott létre és támogatott, amely hét kritériumon alapul, beleértve a Kayser-Flesicher gyűrűk jelenlétét; tipikus neurológiai tünetek; csökkent szérum ceruloplasmin koncentráció; Coombs negatív hemolitikus anémia; emelkedett rézkiválasztás a vizelettel; magas máj rézérték kolesztázis hiányában; és mutációs eredmények. Mint minden más laboratóriumi vizsgálat, ez a pontozási rendszer általában megbízhatóbb előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél (Ferenci, 2003).

Kayser-Fleischer gyűrű

a Kayser-Fleischer gyűrű a Wilson-kór jellemzője, és kimutatása kritikus lehet a diagnózis szempontjából. Vannak olyan jelentések, ahol ez volt a Wilson-kór első kimutatható megnyilvánulása, amely a betegség korai diagnosztizálásához és kezeléséhez vezetett (Liu, 2002).

a Kayser-Fleischer gyűrűk jelenléte alacsony szérum ceruloplasminnal kombinálva a Wilson-kór diagnózisának tekinthető Sternlieb kritériumai alapján (Martins da Costa, 1992). A szaruhártyában a felesleges keringő réz lerakódik a Descemet membránjában, és általában a perifériás szaruhártyában elhelyezkedő aranybarna gyűrűnek tekintik, Schwalbe vonalától kezdve, és kevesebb, mint 5 mm-re terjed a szaruhártyára (lásd a videót). A gyűrű zöldessárga, rubinvörös, élénkzöld vagy ultramarinkék színben is megjelenhet. Szinte mindig kétoldalú, először felsőbbrendűnek tűnik, majd alsóbbrendűnek, majd később kerületi jellegűvé válik (Kim, 1979). A betegség korábbi szakaszaiban gyakran szükség van gonioszkópiára ennek a finom megállapításnak a kimutatására, de előrehaladott betegségben szabad szemmel látható.

videó 1: aranybarna Kayser Fleischer gyűrű

alternatív link az aranybarna Kayser Fleischer gyűrűhöz

ezeket a gyűrűket a Wilson-kór neurológiai és/vagy pszichiátriai megnyilvánulásaiban szenvedő betegek körülbelül 85% -100% – ánál jelentették, de a májbetegségben szenvedő betegek csak 33% -86% – ánál és a tünetmentes betegek 0% -59% – ánál (Mak, 2008). A Kayser-Fleischer gyűrűk a Wilsonian májbetegségben szenvedő betegek legfeljebb 50% – ánál, a fulmináns Wilsonian májbetegségben pedig még nagyobb arányban hiányozhatnak (Steindl, 1997). Számos olyan állapot is kapcsolódik a szaruhártya színes gyűrűihez, beleértve más májbetegségeket, például primer biliáris cirrhosisot, újszülött hepatitist és kriptogén cirrhosist, vagy emelkedett réz más okokból, például myeloma multiplexben, pulmonalis carcinoma, jóindulatú monoklonális gammopathiák, krónikus limfocita leukémia, vagy akár orális fogamzásgátló alkalmazás. A kezelés megkezdése után a Kayser-Fleischer gyűrű az esetek 85-90% – ában eltűnik (Lossner, 1986).

Wilson-kór az UIHC-nél

az iowai Egyetemen a szemészeti ügyeleti klinika és a fekvőbeteg-szolgálat gyakran konzultál a Kayser-Fleischer gyűrűk értékelésére megmagyarázhatatlan májbetegségben szenvedő betegeknél, de kevés szemész látott valaha valódi Kayser Fleischer gyűrűt. Az UIHC összes szakorvosával, munkatársaival és lakosaival végzett felmérésben csak 11 orvos számolt be arról, hogy valaha is látott egy Kayser-Fleischer gyűrűt (41%), a vizsgált szemészek teljes karrierje során összesen 24 esetet jelentettek. Gyakran előfordul, hogy egy beteg Kayser-Fleischer gyűrűit több szemész látta az osztályon, így a diagnosztizált betegek száma kevesebb, mint a jelentett esetek száma. Azok közül, akik láttak egy Kayser-Fleischer gyűrűt, csak hat szemész látott egynél több esetet. Az orvosok 64%-ánál a Kayser-Fleischer gyűrű azonosítása legalább egy esetben hasznos volt a Wilson-kór diagnosztizálásában.

az Iowai Egyetem hat hepatológusának felmérése, egy harmadlagos gondozási központ, csak négy új diagnózist tárt fel Wilson-kór orvosonként átlagosan 13 éves klinikai gyakorlati időszak alatt. A felmérés szerint a bejelentett esetek egyikében sem volt Kayser-Fleischer gyűrű.

a neurológiai szolgálatot is megvizsgálták a Wilson-kór diagnosztizálásában szerzett tapasztalataik tekintetében. Egy neurológus, aki 37 éve gyakorol, csak egy Wilson-kórban szenvedő beteget látott, és a betegnek Kayser-Fleischer gyűrűje volt. Egy másik neurológus, aki részt vett a felmérésben, hét éve gyakorol, és nem látott Wilson-kórban szenvedő betegeket.

A Wilson-kór diagnosztizálásának költsége az UIHC – nél:

az egészségügyi ellátás egyre növekvő költségeit szem előtt tartva vizsgálatot végeztek a Wilson-kórban szenvedő beteg uihc-ben történő diagnosztizálásának átlagos költségeiről. A diagnózis felállításához a legtöbb esetben speciális konzultációra, valamint laboratóriumi vizsgálatra van szükség. Csak az alapvető laboratóriumi értékeléshez a költség 190 dollár (AST, ALT, alkalikus foszfatáz, összbilirubin és szérum ceruloplasmin), nem számítva azokat a többi laboratóriumi vizsgálatot, amelyeket általában bármilyen májbetegségben szenvedő betegnél végeznek, beleértve a hemoglobint, a vérlemezkéket, az alapvető metabolikus panelt és az albuminszintet (lásd a 3a táblázatot). Diagnosztikai nehézségek esetén (csak korai bemutatás vagy májbetegség) a diagnózis akár 605 dollárba is kerülhet a laboratóriumi értékeléshez (beleértve a májfunkciós teszteket, a ceruloplazmint és a 24 órás vizelet rézkiválasztást), a szemészeti járóbeteg-konzultációs díjak mellett (300 dollár), hepatológia (935 dollár) és/vagy neurológia (775 dollár), összesen 2615 dollár költséggel (lásd a 3a., 3b. és 3C. táblázatot). Az arany standard májbiopszia elvégzésének teljes költsége 3105 dollár, amely magában foglalja az orvos díját, a kórházi díjat, a patológiai díjat, valamint a máj réztartalmának laboratóriumi értékét. Összességében, ha minden laboratóriumi vizsgálatot, konzultációs szolgáltatást és májbiopsziát igénybe vennének, a teljes költség 5720 USD lenne (lásd a 3C táblázatot

3a táblázat: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Lab Test	Cost
AST	$29
ALT	$34
ALP	$32
Total Bilirubin	$29
Serum Ceruloplasmin	$66
24-h urine copper excretion	$70
Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

3b táblázat: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

Consult/Procedure	Cost
Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
Physician charge	$1,226
Hospital charge	$926
Pathology professional fee	$312
Pathology technical fee	$366

Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

services	cost
Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
Diagnosis with all common tests, consults, and májbiopszia laboratórium, hepatológia, neurológia és szemészeti konzultáció és májbiopszia	$5,720

Összefoglalás

bár rendkívül ritka az UIHC-ben, csak négy-öt új diagnózissal Wilson-kór átlagosan 13 év alatt egy felmérés alapján a hepatológusok közül a Kayser-Fleischer Gyűrűk keresésére szolgáló szemészeti értékelés még mindig nagyon fontos diagnosztikai eszköz, és nem invazív, megfizethető módja annak, hogy segítsen egy potenciálisan halálos betegség diagnosztizálásában. Azonban kevés szemész tapasztalt a Kayser-Fleischer gyűrű azonosításában, mivel az iowai Egyetemen megkérdezett szemészeknek csak 41% – A látott ilyet.

amikor a beteg előrehaladott betegségben vagy Wilson-kór neurológiai és/vagy pszichiátriai megnyilvánulásaiban jelentkezik, a Kayser-Fleischer gyűrű szinte minden esetben jelen van, és nem invazív módon segíthet a diagnózis megszilárdításában. Ha a beteg kevésbé előrehaladott betegségben vagy csak májbetegségben szenved, a diagnózis sokkal nehezebb, és az összes rendelkezésre álló vizsgálat kritikus értékelése gyakran szükséges a diagnózis megerősítéséhez. Mivel számos laboratóriumi vizsgálat nem meggyőző a kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél, és mivel az arany standard májbiopszia invazív és magas költségű eljárás, a Kayser-Fleischer gyűrű nem invazív értékelése továbbra is elengedhetetlen része a Wilson-kór diagnosztikai munkájának. Ezekben az esetekben a Kayser-Fleischer gyűrű azonosítása gyakran sokkal nehezebb, mivel a gyűrű nagyon halvány lehet, és csak gonioszkópiával azonosítható. Ezért a klinikán a réslámpa és a gonioscopy lencse használata elengedhetetlen ebben a betegcsoportban.