ウィルソン病の診断における眼科医の役割のシステムベースのレビュー

Emily S.Birkholz、MD、Thomas A.Oetting、MS、MD

July28、2009

主訴：Kayser-Fleischerリングの評価のための紹介

: 患者は、右側の肋下圧痛を経験し、最後の数ヶ月のための疲労を増加させていた25歳の男性でした。 彼はまた暗い尿、黄疸および60ポンドの減量に気づいた。 患者は診断されていない状態のワークアップと治療のために入院した。 彼の入院患者のチームは可能なWilsonの病気について心配し、kayser-Fleischerリングの評価のための眼科学医院に患者を示した。 彼は視力や他の眼の苦情に変化はなかった。

注目すべきは、彼が扁桃摘出前に異常なルーチンラボを持っていることが判明した後に行われた14歳の肝生検は、彼の体重に関連していると考えら 彼は追加のフォローアップを持っていませんでした。

過去の眼歴：なし

病歴：患者は14歳で肝生検を受け、脂肪肝と診断された。 彼はまた、14歳で扁桃摘出術を持っていました。

薬：なし

家族歴：肝疾患の家族歴はありません。 患者の母親はアルコール中毒だった。

社会史

社会史: 患者は現在、強盗のために投獄されています。 彼は重いアルコールの使用（八年以上にわたって一日あたりのビールの六パック以上）を報告しています。 彼は一日あたりのタバコの一パックを喫煙し、過去にマリファナ、LSD、およびコカインの前の使用を報告します。

システムのレビュー：患者は意図的でない60ポンドの体重減少を報告した。 彼は気分の変化、行動の変化、または運動障害を持っていませんでした。目の検査:

• 最もよく訂正された視力:20/20ODおよび20/20OS。
• 瞳孔：暗闇の中で6ミリメートル、光の中で3ミリメートル、いいえRAPD OU
• IOP: 12mmHg ODおよび14mmHg OS
• EOM:Full OU
• CVF:Full OU
• 前セグメント図1を参照してください。 強膜黄疸OU、辺縁部OUで見られる1-2mmの金色の茶色のバンド。
• DFE:正常なディスク、正常な黄斑、周囲、および血管OU。

図1

図1a:ゴールデンブラウンKayser-Fleischerリング	図1b: デスメ膜のレベルで黄金の茶色のリングの高倍率の写真
図1c: 角度のGonioscopy、デスメの膜に黄金色の預金を示す

コース

患者はUIHCに入院した。診断ワークアップだけでなく、重度の肝不全の治療。 その後の作業は、肝機能検査の悪化を明らかにした。 彼は正常な血清セルロプラスミンおよび血清銅レベルを有していたが、189ng/ml（正常は12-80である）の尿銅の上昇、および1522mcg/日（正常は3-35である）の尿銅排 彼の肝生検は、乾燥重量のグラム当たり763mcg銅の肝銅定量化を明らかにした（正常は10-35mcg/gmである）。

Kayser-Fleischerリングの存在、ペニシラミン排泄試験後の尿銅排泄の上昇、および診断的肝生検のために、患者はウィルソン病と診断された。 その後、ペニシラミン250mgを4回、ピリドキシン25mg POを毎日治療し、尿の銅クリアランスを改善した。 しかし，有意な脳症，肝疾患の溶血と貧血を伴う徐々に悪化する凝固障害，および有意な腹水を発症した。 彼の肝臓病は二週間の病院コースにわたって進行し続け、彼はサブ劇症コースを示した。 彼のhepatologistsは病気が肝不全および多分死に多分進歩することを感じました。 肝臓移植は、アルコール使用の彼の歴史と彼の貧しいサポートネットワークのためにUIHCで行うことができませんでした。 彼はその後、彼の家族に近い病院に移されました。 1912年にキニア-ウィルソンによって初めて記載されたウィルソン病は、肝臓、脳、腎臓、角膜における胆道銅排泄と銅沈着の減少のまれな常染色体劣性疾患である。 この疾患は、主に肝臓に見られる膜結合銅輸送ATPaseをコードする染色体13上のATP7B遺伝子の遺伝的変異によって引き起こされる（Tanzi、1993）。 ウィルソン病の患者は、慢性肝疾患、劇症肝不全、急性腎不全、溶血性貧血、運動障害、振戦、不協調、行動変化などの神経精神疾患を呈することがある（表1参照）。 この疾患はどの年齢でも発症する可能性がありますが、通常は人生の第1-第4の数十年の間に見られます（Schoen、1990）。 世界的な有病率は30,000人に1人であることが報告されている（Scheinberg、1984）。 未治療のまま放置すると、この病気は致命的です。 ペニシラミン、トリエンチン、および/または亜鉛療法（銅キレート化治療）および低銅食による一般的な治療法は、非常に高度な症例（Mak、2008）では肝移植が命を救p>

うつ病

躁うつ病性障害

妄想

行動障害

人格の変化

表1: /Th>

黄疸 急性肝炎 肝硬変 慢性肝疾患 劇症肝不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全 急性腎不全

ウィルソン病の診断

ウィルソン病は、通常、原因不明の肝疾患、原因不明の神経学的行動および/または精神疾患を有する四十歳未満の若年患者において疑われる。またはウィルソン病の家族歴。 ウィルソン病の診断は、多くの場合、患者は、以下の所見の少なくとも二つを持っている必要がありますSternliebの基準に基づいています: Kayser-Fleischerリングの存在、典型的な神経学的症状、および/または低いセルロプラスミンレベル（<0.20g/L）（Sternlieb、1990）。 残念なことに、これらの基準は、患者が進行した疾患を呈し、通常は神経学的および/または精神医学的症状を有する場合にのみ満たされることが多い。 早期疾患、肝疾患のみ、または無症候性疾患を有する患者は、診断が非常に困難である。

ウィルソン病を確実に同定する実験室試験は存在しないが、血清セルロプラスミン、無血清銅、および24時間尿中銅排泄を含む試験の組み合わせは、銅代謝の異常を同定するために一緒に使用される。

セルロプラスミンは、銅に結合し、末梢組織に送達する肝細胞によって作られたタンパク質である。 ウィルソン病のようにアポセルロプラスミン分子に組み込まれるために、銅が不十分な膜貫通輸送のために利用できない場合、放出されたアポセルロプラスミンは急速に代謝され、セルロプラスミンの循環レベルが低くなる。 血のceruloplasminの正常なレベルは0.20から0.40g/Lですが、この価値はエストロゲンの小児科の患者、妊娠した患者、または患者に適当ではないです。 他の病気により栄養不良、ネフローゼ症候群、遺伝性のaceruloplasminemia、または炎症性無秩序を含む低レベルを引き起こすことができます（それが激しい段階の反応物で また、セルロプラスミンレベルはウィルソン病患者では正常であり、肝臓提示患者では35％-45％、劇症肝不全患者では60％と引用されている（Steindl、1997）。 従って、肝臓病の患者では、正常なceruloplasminのレベルはウィルソン病を除くことができませんウィルソン病の診断をするには十分な低レベルではないです。

表2: ウィルソン病の一般的な診断ツール

• Kayser-Fleischer Rings
• 低血清セルロプラスミンレベル（<0.20g/l、正常は0.20-0.40g/l）
• 24時間尿中銅排泄（>100μ g/日か1日か…。0mol/日）
• D-ペナシラミン後の24時間尿中銅排泄（>25mol/日）
• 肝生検における肝銅Content有量（>250μ g/g乾燥重量、正常is<50μ g/g乾燥重量ウイルソン病患者では24時間尿中銅排泄が常に上昇している（>100μ g/日または1。0mol/日）であるが、尿収集容器を水道水ですすいだときのように、コンプライアンスが低く、不完全な収集が発生し、外因性銅からの汚染が発生する可能性があるため、正確な結果を得ることは困難である。 Dペナシラミンの管理の前後の24時間の尿の銅の排泄物を測定することはWilsonsの患者に25mol/day以上の排泄物があるので他のレバー無秩序の患者からWilsonの この試験は、７ ６〜８ ８％の感度および９ ３〜９ ８％の特異性を有することが示されている（Ｍａｒｔｉｎｓ ｄ Ａ Ｃｏｓｔａ，１ ９ ９ ２およびＭｕｌｌｅｒ，２ ０ ０ ７）。 しかし、この検査は、ウィルソン病（46％の感度）を有する無症候性患者を診断するために信頼性がなく、患者が実行するのが非常に面倒である（Muller、2007）。

  最近では、急性肝不全の設定でウィルソン病の診断を支援するために、アルカリホスファターゼ対総ビリルビン比および/またはAST対ALT比を利用する Korman et al.による出版物。 4未満の総ビリルビン比にアルカリホスファターゼは、劇症ウィルソン病を診断するための94％の感度と96％の特異性をもたらしたことを報告し、23の尤度比 彼らはまた、2.2を超えるAST：ALT比は、劇症ウィルソン病を診断するための94％の感受性および86％の特異性を有し、尤度比7であり、試験を組み合わせた場合、診断感度および特異性は100％であったことを報告している（Korman、2008）。ウィルソン病を診断するための金本位制試験は、肝生検で肝銅含有量を測定することである。

  Ferenciらによると。 >250μ g/g乾燥重量（正常、乾燥重量50μ g/gまで）の銅含有量は、ウィルソン病の診断に83％感受性で98.6％特異的であるが、肝生検を行うことは侵襲的な手順であり、凝固障害を有する重度の肝不全の患者において危険である（Ferenci、2005）。

  atp7B遺伝子の遺伝子検査は、変異が発端者から知られている場合、または患者がウィルソン病の一般的な遺伝的変異のいずれかを有する場合、高 しかし、遺伝子検査は、遺伝子の長い長さ（21のエクソン）、その多数の変異（70以上の異なる変異）、およびほとんどの患者が二つの異なる変異（複合ヘテロ接合体）を有するという事実のために、検査を行うのが面倒であるため、診断ツールとして日常的に使用されていない（Mak、2008）。

  ウィルソン病の診断が困難であるため、Kayser-Flesicherリングの存在を含む七つの基準に基づいているウィルソン病に関する第8回国際会議によってスコアリン; 血清セルロプラスミン濃度の低下，クームス陰性溶血性貧血，尿中銅排せつの上昇，胆汁うっ滞の非存在下での肝銅値の高さ，変異所見などが認められた。 他のすべての実験室試験と同様に、このスコアリングシステムは、進行した疾患（Ferenci、2003）を有する患者においてより信頼性が高い傾向がある。

  Kayser-Fleischer Ring

  Kayser-Fleischer ringはウィルソン病の特徴であり、その検出は診断に重要である可能性があります。 それがウィルソン病の最初の検出可能な症状であったという報告があり、それが病気の早期診断および治療につながった（Liu、2002）。

  低血清セルロプラスミンと組み合わせたKayser-Fleischerリングの存在は、Sternliebの基準（Martins da Costa、1992）に基づいてWilson病の診断と考えられている。 角膜では、余分な循環の銅はDescemetの膜で沈殿し、schwalbeのラインから始まり、角膜に5つのmm以下伸びる周辺角膜にある金茶色リングとして通常見られます（ビデオ リングはまた緑がかった黄色、ルビー色の赤、明るい緑、または群青色の青として現われるかもしれません。 それはほとんど常に両側性であり、最初に優勢に現れ、次に劣勢に現れ、後に円周になる（Kim、1979）。 病気の初期段階では、この微妙な所見を検出するためにゴニスコピーがしばしば必要であるが、進行した病気では肉眼で見ることができる。

  ビデオ1：ゴールデンブラウンKayser Fleischerリング

  ゴールデンブラウンKayser Fleischerリングの代替リンク

  これらのリングは、ウィルソン病の神経学的および/または精神医学的症状を有する患者の約85％-100％で見られることが報告されているが、肝疾患を有する患者のわずか33％-86％および無症候性患者の0％-59％（Mak、2008）。 Kayser-Fleischerリングは、ウィルソン病の患者の50％まで、および劇症ウィルソン病の患者の割合がさらに高い（Steindl、1997）には存在しない可能性がある。 また角膜の着色されたリングに、第一次胆汁の肝硬変のような他の肝臓病、新生児の肝炎およびcryptogenic肝硬変、または多発性骨髄腫、肺癌、温和なmonoclonal gammopathies、慢性のlymphocytic白血病、また更に経口避妊薬の使用のような他の理由のための高い銅を含んでリンクされたいくつかの条件があります。 治療開始後、Kayser-Fleischerリングは症例の85-90％で消失する（Lossner、1986）。

  Uihcのウィルソン病

  アイオワ大学では、眼科オンコールクリニックと入院患者サービスは、原因不明の肝疾患の患者におけるKayser-Fleischerリングを評価す UIHCのすべての出席者、フェロー、居住者を対象に行われた調査では、11人の医師だけがKayser-Fleischerリングを見たことが報告されています（41％）、調査されたすべての眼科医の全キャリアにわたって報告された症例の合計は24であった。 多くの場合、一人の患者のKayser-Fleischerリングは、部門の複数の眼科医によって見られたので、診断された患者の総数は、見られる報告された症例の総数よりも少な Kayser-Fleischerリングを見た人のうち、6人の眼科医だけが複数の症例を見ていました。 医師の64％のために、Kayser-Fleischerリングの同定は、少なくとも一つのケースでウィルソン病の診断に有用であった。

  アイオワ大学、三次ケアセンターの六つの肝専門医の調査では、医師あたり13年の平均臨床診療期間にわたってウィルソン病の唯一の四つの新しい診断を明らかにした。 調査によると、報告された症例のどれもKayser-Fleischerリングを持っていなかった。

  神経学サービスはまた、ウィルソン病の診断における彼らの経験について調査しました。 37年間練習してきたある神経科医は、ウィルソン病の患者を一人だけ見ており、患者はKayser-Fleischerリングを持っていました。 調査に参加した他の神経科医は、7年間練習しており、ウィルソン病の患者は見られませんでした。UIHCでウィルソン病を診断するコスト：

  医療費の高騰を念頭に置いて、Uihcでウィルソン病患者を診断する平均コストの調査が行われました。 ほとんどの場合、診断を行うには、専門的な相談だけでなく、実験室の調査が必要です。 基本的な実験室の評価だけのために、費用は$190（AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、および血清ceruloplasmin）であり、ヘモグロビン、血小板、基本的な新陳代謝のパネ 診断困難（早期提示または肝疾患のみ）の場合、診断は、眼科（$300）、肝臓学（$935）、および/または神経学（$775）の外来診察料に加えて、実験室評価（肝機能検査、セルロプラスミン、および24時間尿中銅排泄を含む）のためのtotal605までの費用がかかることがあり、総費用は$2,615である（表3a、3b、および3c参照）。 金本位制肝生検を行うための総費用はhepatic3,105であり、これには医師料金、病院料金、病理料金、および肝銅含有量の検査室価値が含まれます。 合計で、すべての検査室検査、相談サービス、および肝生検が利用された場合、総費用は$5,720になります（表3cを参照

  表3a: Costs of common laboratory values used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

  Lab Test	Cost
  AST	$29
  ALT	$34
  ALP	$32
  Total Bilirubin	$29
  Serum Ceruloplasmin	$66
  24-h urine copper excretion	$70
  Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab)	$275

  表3b: Costs of common consultation services and procedures used at UIHC to diagnose Wilson’s Disease

  Consult/Procedure	Cost
  Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity)	$300
  Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity)	$280
  Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity)	$775
  Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$650
  Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity)	$935
  Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity)	$860
  Liver Biopsy: Total (outpatient costs)	$2,830
  Physician charge	$1,226
  Hospital charge	$926
  Pathology professional fee	$312
  Pathology technical fee	$366

  Table 3c: Total costs for diagnosing Wilson’s Disease:

  services	cost
  Diagnosis without ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology consultation	$2,315
  Diagnosis with ophthalmology consultation Laboratory, Hepatology, Neurology, and ophthalmology consultation	$2,615
  Total cost of liver biopsy Pathology and laboratory fee	$3,105
  Diagnosis with all common tests, consults, and 肝生検 研究室、肝臓学、神経学、および 眼科相談し、肝生検	$5,720

  概要

  肝専門医の調査に基づいて13年の平均期間Kayser-Fleischerリングを捜す眼科の評価はまだ非常に必要な診察道具で、可能性としては致命的な病気の診断で助ける非侵襲的で、現実的な方法である。 しかし、アイオワ大学で調査された眼科医の41％だけがこれまでに見たことがあるので、Kayser-Fleischerリングを同定する経験がある眼科医はほとんどいません。

  患者が進行した疾患またはウィルソン病の神経学的および/または精神医学的症状を呈する場合、Kayser-Fleischerリングはほぼすべての症例に存在し、非侵襲的 患者が進行性の低い疾患または肝疾患のみを提示する場合、診断ははるかに困難であり、診断を確認するために利用可能なすべての検査の重要な評 多くの実験室試験がより少なく進められた病気の患者で決定的ではないし、金本位のレバーバイオプシーが侵略的で、高い費用のプロシージャであるので、Kayser-Fleischerリングのための非侵襲的な評価はまだウィルソン病のための診断仕事の必要な部分である。 これらのケースでは、Kayser-Fleischerリングを識別することは、リングが非常にかすかで、gonioscopyでのみ識別可能であるため、しばしばはるかに困難である。 したがって，細隙灯とゴニスコピーレンズを用いた診療所における評価は，この患者群において不可欠である。

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  Bruce Luxon、Stephanie Dee博士、Kyle Brown博士、Douglas LaBrecque博士、Warren Schmidt博士は、アイオワ大学病院および診療所（UIHC）の消化器科の肝臓学部門のすべての部分です。 また、UIHCの神経学科のRobert Rodnitzky博士とPedro Gonzalez博士に感謝します。

  推奨引用形式：Birkholz ES、Oetting TA。 Kayser Fleischer Ring：ウィルソン病の診断における眼科医の役割のシステムベースのレビュー。 EyeRounds.org.July28,2009;から利用可能:http://www.EyeRounds.org/cases/97-kayser-fleischer-ring-Wilsons-Disease.htm.

  最終更新日

  最終更新日: 07-28-2009