Un examen basé sur les systèmes du Rôle de l’ophtalmologiste dans le diagnostic de la maladie de Wilson
Emily S. Birkholz, MD, Thomas A. Oetting, MS, MD
28 juillet 2009
Plainte en chef: Renvoi pour évaluation des Anneaux de Kayser-Fleischer
Histoire de la maladie actuelle: Le patient était un homme de 25 ans qui souffrait d’une sensibilité sous-costale du côté droit et d’une fatigue croissante depuis plusieurs mois. Il avait également remarqué une urine foncée, une jaunisse et une perte de poids de 60 livres. Le patient a été admis pour un travail et un traitement de son état non diagnostiqué. Son équipe de patients hospitalisés était préoccupée par une éventuelle maladie de Wilson et a dirigé le patient vers la clinique d’ophtalmologie pour une évaluation des anneaux de Kayser-Fleischer. Il n’avait aucun changement de vision ou d’autres problèmes oculaires.
À noter, une biopsie du foie à l’âge de 14 ans, réalisée après qu’il a été constaté qu’il avait des laboratoires de routine anormaux avant une amygdalectomie, a montré une stéatose hépatique que l’on pensait liée à son poids. Il n’a eu aucun suivi supplémentaire.
Antécédents oculaires: Aucun
Antécédents médicaux: Le patient a subi une biopsie du foie à l’âge de 14 ans avec un diagnostic de stéatose hépatique. Il a également subi une amygdalectomie à l’âge de 14 ans.
Médicaments: Aucun
Antécédents familiaux: Il n’y a pas d’antécédents familiaux de maladie du foie. La mère du patient était alcoolique.
Histoire sociale: Le patient est actuellement incarcéré pour cambriolage. Il signale une forte consommation d’alcool (plus d’un paquet de six bières par jour pendant plus de huit ans). Il fume un paquet de cigarettes par jour et rapporte avoir déjà consommé de la marijuana, du LSD et de la cocaïne dans le passé.
Examen des systèmes: Le patient a signalé une perte de poids involontaire de 60 livres. Il n’avait aucun changement d’humeur, changement de comportement ou trouble du mouvement.
Examen oculaire:
- Meilleure acuité visuelle corrigée: 20/20 DO et 20/20 OS. Pupilles: 6 mm dans l’obscurité, 3 mm dans la lumière, pas de RAPD OU
- PIO: OD de 12 mmHg et OS de 14 mmHg
- EOM: OU complet
- CVF: OU complet
- Segment antérieur voir Figure 1. Ictère scléral OU, bande brun doré de 1 à 2 mm visible au limbe OU.
- DFE: disques normaux, macula normale, périphérie et vaisseaux OU.
| Figure 1a: Anneau Kayser-Fleischer brun doré | Figure 1b: Photo à grossissement plus élevé de l’anneau brun doré au niveau de la membrane de Descemet |
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| Figure 1c: Gonioscopie de l’angle, montrant un dépôt brun doré dans la membrane de Descemet | |
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Cours
Le patient a été admis à l’hôpital. UIHC pour un bilan diagnostique ainsi que pour le traitement de l’insuffisance hépatique sévère. Des travaux ultérieurs ont révélé une aggravation des tests de la fonction hépatique. Il avait des taux sériques normaux de céruloplasmine et de cuivre sérique, mais avait un taux de cuivre urinaire élevé de 189 ng / ml (la normale est de 12 à 80) et une excrétion urinaire élevée de cuivre de 1522 mcg / jour (la normale est de 3 à 35) après le test d’excrétion de la pénicillamine. Sa biopsie hépatique a révélé une quantification hépatique du cuivre de 763 mcg de cuivre par gramme de poids sec (la normale est de 10-35 mcg / gm).
En raison de la présence d’anneaux de Kayser-Fleischer, d’une excrétion urinaire élevée de cuivre après un test d’excrétion de pénicillamine et d’une biopsie diagnostique du foie, le patient a reçu un diagnostic de maladie de Wilson. Il a ensuite été traité avec de la pénicillamine 250 mg 4 fois par jour et de la pyridoxine 25 mg par jour, ce qui a amélioré sa clairance du cuivre dans l’urine. Cependant, il a développé une encéphalopathie importante, une coagulopathie qui s’aggrave progressivement avec hémolyse et anémie de la maladie du foie, et une ascite importante. Sa maladie du foie a continué de progresser au cours de ses deux semaines d’hospitalisation et il a présenté une évolution sous-fulminante. Ses hépatologues estimaient que la maladie évoluerait probablement vers une insuffisance hépatique et un décès probable. La greffe du foie n’a pas pu être réalisée à l’UIHC en raison de ses antécédents de consommation d’alcool et de son mauvais réseau de soutien. Il a ensuite été transféré dans un hôpital plus proche de sa famille.
Discussion:La maladie de Wilson
La maladie de Wilson, décrite pour la première fois en 1912 par Kinnear Wilson, est une maladie autosomique récessive rare caractérisée par une diminution de l’excrétion biliaire du cuivre et des dépôts de cuivre dans tout le corps, notamment dans le foie, le cerveau, les reins et la cornée. La maladie est causée par une mutation génétique du gène ATP7B sur le chromosome 13 qui code pour une ATPase de transport de cuivre liée à la membrane présente principalement dans le foie (Tanzi, 1993). Les patients atteints de la maladie de Wilson peuvent présenter une maladie hépatique chronique, une insuffisance hépatique fulminante, une insuffisance rénale aiguë, une anémie hémolytique ou une maladie neuropsychiatrique telle que des troubles du mouvement, des tremblements, une incoordination et des changements de comportement (Voir Tableau 1). La maladie peut survenir à tout âge, mais elle est généralement observée entre la 1ère et la 4ème décennie de la vie (Schoen, 1990). La prévalence mondiale a été rapportée à 1 sur 30 000 (Scheinberg, 1984). Non traitée, cette maladie est mortelle. Les traitements courants avec pénicillamine, trientine et / ou thérapie au zinc (traitements de chélation du cuivre) ainsi que les régimes à faible teneur en cuivre sont des efforts à vie, la transplantation hépatique sauvant la vie dans les cas très avancés (Mak, 2008).
| Hépatique | Neurologique | Psychiatrique |
|---|---|---|
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Ictère Hépatite aiguë Cirrhose Maladie hépatique chronique Insuffisance hépatique fulminante Insuffisance rénale aiguë Anémie hémolytique |
Tremblement Dystonie Bradykinésie Incoordination Insomnie Spasticité Chorée Bave Convulsions Migraine |
Schizophrénie Dépression Trouble maniaco-dépressif Délires Troubles du comportement Changements de personnalité |
Diagnostic de la maladie de Wilson
La maladie de Wilson est généralement suspectée chez les jeunes patients de moins de quarante ans atteints d’une maladie hépatique inexpliquée, d’une maladie neurologique comportementale et / ou psychiatrique inexpliquée dans le cadre de maladie du foie, ou des antécédents familiaux de maladie de Wilson. Le diagnostic de la maladie de Wilson est souvent basé sur les critères de Sternlieb, où un patient doit présenter au moins deux des résultats suivants: la présence d’anneaux de Kayser-Fleischer, de symptômes neurologiques typiques et / ou de faibles taux de céruloplasmine (< 0,20 g /L) (Sternlieb, 1990). Malheureusement, ces critères ne sont souvent remplis que lorsqu’un patient présente une maladie avancée et présente généralement des manifestations neurologiques et / ou psychiatriques. Les patients atteints d’une maladie précoce, d’une maladie hépatique uniquement ou d’une maladie asymptomatique sont très difficiles à diagnostiquer.
Il n’existe aucun test de laboratoire permettant d’identifier de manière fiable la maladie de Wilson, mais une combinaison de tests comprenant la céruloplasmine sérique, le cuivre sans sérum et l’excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures sont utilisés ensemble pour identifier les anomalies du métabolisme du cuivre.
La céruloplasmine est une protéine fabriquée par les hépatocytes qui lie le cuivre et le délivre aux tissus périphériques. Lorsque le cuivre n’est pas disponible, en raison d’un transport transmembranaire déficient, pour être incorporé dans la molécule d’apocéruloplasmine comme dans la maladie de Wilson, l’apocéruloplasmine libérée est rapidement métabolisée, ce qui entraîne des niveaux circulants de céruloplasmine faibles. Le taux normal de céruloplasmine dans le sang est de 0,20 à 0,40 g / L, cependant, cette valeur ne s’applique pas aux patients pédiatriques, aux patientes enceintes ou aux patients sous œstrogène. D’autres maladies peuvent causer de faibles niveaux, notamment la malnutrition, le syndrome néphrotique, l’acéruloplasminémie héréditaire ou des troubles inflammatoires (car il s’agit d’un réactif de phase aiguë). En outre, les taux de céruloplasmine peuvent être normaux chez les patients atteints de la maladie de Wilson, entre 35% et 45% chez les patients présentant une présentation hépatique et 60% chez les patients présentant une insuffisance hépatique fulminante (Steindl, 1997). Par conséquent, chez les patients atteints d’une maladie du foie, un taux normal de céruloplasmine ne peut exclure la maladie de Wilson, ni un faible niveau suffisant pour poser un diagnostic de la maladie de Wilson.
- Anneaux de Kayser-Fleischer
- Faibles taux de céruloplasmine sérique (< 0,20 g /l, la normale est de 0,20 à 0,40 g /l)
- Excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures (> 100 µg/jour ou 1.0 mol / jour)
- Excrétion urinaire de cuivre 24 heures après la D-pénacillamine (> 25 mol / jour)
- Teneur en cuivre hépatique lors de la biopsie hépatique (> 250 µg / g de poids sec, la normale est <50 µg / g de poids sec)
- Mutation génétique du gène ATP7B
L’excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures est toujours élevée chez les patients atteints de la maladie de Wilson (> 100 µg / jour ou 1.0 mol / jour), mais des résultats précis sont difficiles à obtenir car la conformité peut être faible, une collecte incomplète peut se produire et une contamination par du cuivre exogène peut se produire comme lorsque le récipient de collecte d’urine est rincé à l’eau du robinet. La mesure de l’excrétion urinaire de cuivre pendant 24 heures avant et après l’administration de la D-pénacillamine peut aider à différencier les patients atteints de Wilson des patients atteints d’autres troubles hépatiques, car les patients atteints de Wilson’s auront une excrétion de plus de 25 mol / jour. Il a été démontré que ce test avait une sensibilité de 76 à 88%% et une spécificité de 93 à 98% (Martins da Costa, 1992 et Muller, 2007). Ce test n’était cependant pas fiable pour diagnostiquer les patients asymptomatiques atteints de la maladie de Wilson (sensibilité de 46%) et est assez lourd à réaliser pour les patients (Muller, 2007).
Plus récemment, on a signalé l’utilisation du rapport phosphatase alcaline/bilirubine totale et/ ou du rapport AST/ALT pour aider au diagnostic de la maladie de Wilson dans le cadre d’une insuffisance hépatique aiguë. Une publication de Korman et coll. rapporte qu’un rapport phosphatase alcaline / bilirubine totale inférieur à 4 a donné une sensibilité de 94% et une spécificité de 96% avec un rapport de probabilité de 23 pour le diagnostic de la maladie de Wilson fulminante. Ils rapportent également qu’un rapport AST/ ALT supérieur à 2,2 était sensible à 94% et spécifique à 86% avec un rapport de probabilité de 7 pour le diagnostic de la maladie de Wilson fulminante, et lorsque les tests ont été combinés, la sensibilité et la spécificité diagnostiques étaient de 100% (Korman, 2008).
Le test de référence pour diagnostiquer la maladie de Wilson consiste à mesurer la teneur en cuivre hépatique lors d’une biopsie du foie. Selon Ferenci et al. une teneur en cuivre de > 250 µg / g de poids sec (normal, jusqu’à 50 µg / g de poids sec) est sensible à 83% et spécifique à 98,6% pour diagnostiquer la maladie de Wilson, mais la réalisation de biopsies hépatiques est une procédure invasive et risquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère atteints de coagulopathie (Ferenci, 2005).
Un test génétique du gène ATP7B peut être effectué avec une sensibilité élevée si la mutation est connue à partir d’un test probatoire ou si le patient présente l’une des mutations génétiques courantes de la maladie de Wilson. Cependant, les tests génétiques ne sont pas couramment utilisés comme outil de diagnostic car les tests sont lourds à effectuer en raison de la grande longueur du gène (21 exons), de ses nombreuses mutations (plus de 70 mutations différentes) et du fait que la plupart des patients ont deux mutations différentes (hétérozygotes composés) (Mak, 2008).
En raison de la difficulté à diagnostiquer la maladie de Wilson, un système de notation a été créé et promu par la 8e réunion internationale sur la maladie de Wilson qui repose sur sept critères, dont la présence d’anneaux de Kayser-Flesicher; symptômes neurologiques typiques; diminution de la concentration sérique de céruloplasmine; anémie hémolytique négative de Coombs; excrétion urinaire élevée de cuivre; valeur élevée du cuivre hépatique en l’absence de cholestase; et résultats mutationnels. Comme tous les autres tests de laboratoire, ce système de notation tend à être plus fiable chez les patients atteints d’une maladie avancée (Ferenci, 2003).
Anneau de Kayser-Fleischer
L’anneau de Kayser-Fleischer est la caractéristique de la maladie de Wilson et sa détection peut être cruciale pour le diagnostic. Il y a des rapports où il a été la première manifestation détectable de la maladie de Wilson, ce qui a conduit à un diagnostic et à un traitement précoces de la maladie (Liu, 2002).
La présence d’anneaux de Kayser-Fleischer en association avec une faible céruloplasmine sérique est considérée comme un diagnostic de la maladie de Wilson sur la base des critères de Sternlieb (Martins da Costa, 1992). Dans la cornée, l’excès de cuivre circulant se dépose dans la membrane de Descemet et se présente généralement sous la forme d’un anneau brun doré situé dans la cornée périphérique, commençant au niveau de la ligne de Schwalbe et s’étendant de moins de 5 mm sur la cornée (voir vidéo). L’anneau peut également apparaître en jaune verdâtre, rouge rubis, vert vif ou bleu outremer. Il est presque toujours bilatéral et apparaît d’abord supérieur, puis inférieur, puis devient plus tard circonférentiel (Kim, 1979). Dans les premiers stades de la maladie, la gonioscopie est souvent nécessaire pour détecter cette découverte subtile, mais dans une maladie avancée, elle peut être vue à l’œil nu.
Vidéo 1: Anneau de Kayser Fleischer Brun doré
lien alternatif pour l’anneau de Kayser Fleischer Brun doré
Ces anneaux ont été observés chez environ 85% à 100% des patients présentant des manifestations neurologiques et / ou psychiatriques de la maladie de Wilson, mais seulement 33% à 86% des patients atteints d’une maladie hépatique et 0% à 59% des patients asymptomatiques (Mak, 2008). Les anneaux de Kayser-Fleischer peuvent être absents chez jusqu’à 50% des patients atteints de maladie du foie de Wilsonian et dans une proportion encore plus élevée de patients atteints de maladie du foie de Wilsonian fulminante (Steindl, 1997). Un certain nombre de conditions ont également été liées à des anneaux colorés dans la cornée, y compris d’autres maladies du foie telles que la cirrhose biliaire primitive, l’hépatite néonatale et la cirrhose cryptogénique, ou une augmentation du cuivre pour d’autres raisons telles que le myélome multiple, le carcinome pulmonaire, les gammopathies monoclonales bénignes, la leucémie lymphocytaire chronique ou même l’utilisation de contraceptifs oraux. Après l’initiation du traitement, l’anneau de Kayser-Fleischer disparaît dans 85 à 90% des cas (Lossner, 1986).
Maladie de Wilson à l’UIHC
À l’Université de l’Iowa, la clinique d’ophtalmologie de garde et le service d’hospitalisation reçoivent fréquemment des consultations pour évaluer la présence d’anneaux de Kayser-Fleischer chez les patients atteints d’une maladie hépatique inexpliquée, mais peu d’ophtalmologistes ont jamais vu un véritable anneau de Kayser Fleischer. Dans une enquête réalisée auprès de tous les préposés, boursiers et résidents de l’UIHC, seuls 11 médecins ont déclaré avoir déjà vu un anneau de Kayser-Fleischer (41%), avec un total de cas signalés étant de 24 sur l’ensemble de la carrière de tous les ophtalmologistes interrogés. Souvent, les anneaux de Kayser-Fleischer d’un patient ont été vus par plusieurs ophtalmologistes du service, de sorte que le nombre total de patients diagnostiqués est inférieur au nombre total de cas signalés vus. Parmi ceux qui avaient vu un anneau Kayser-Fleischer, seuls six ophtalmologistes avaient vu plus d’un cas. Pour 64% des médecins, l’identification d’un anneau de Kayser-Fleischer a été utile dans le diagnostic de la maladie de Wilson dans au moins un cas.
Une enquête menée auprès de six hépatologues de l’Université de l’Iowa, un centre de soins tertiaires, n’a révélé que quatre nouveaux diagnostics de la maladie de Wilson sur une période de pratique clinique moyenne de 13 ans par médecin. Selon l’enquête, aucun des cas signalés n’avait d’anneau Kayser-Fleischer.
Le service de neurologie a également été interrogé sur leur expérience dans le diagnostic de la maladie de Wilson. Un neurologue, qui pratique depuis 37 ans, n’a vu qu’un seul patient atteint de la maladie de Wilson, et le patient avait un anneau de Kayser-Fleischer. Un autre neurologue qui a participé à l’enquête a pratiqué pendant sept ans et n’a vu aucun patient atteint de la maladie de Wilson.
Coût du diagnostic de la maladie de Wilson à l’UIHC:
Compte tenu du coût toujours croissant des soins de santé, une enquête sur le coût moyen du diagnostic d’un patient atteint de la maladie de Wilson à l’UIHC a été réalisée. Une consultation spécialisée ainsi qu’une investigation en laboratoire sont nécessaires pour poser le diagnostic dans la plupart des cas. Pour l’évaluation de laboratoire de base seulement, le coût est de 190 $ (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, Bilirubine totale et céruloplasmine sérique), sans compter les autres tests de laboratoire qui seraient normalement effectués chez un patient atteint d’une maladie du foie, y compris l’hémoglobine, les plaquettes, le panel métabolique de base et les taux d’albumine (voir le tableau 3a). En cas de difficulté diagnostique (présentation précoce ou maladie hépatique seulement), le diagnostic peut coûter jusqu’à 605 for pour l’évaluation en laboratoire (y compris les tests de la fonction hépatique, la céruloplasmine et l’excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures), en plus des frais de consultation ambulatoire pour l’ophtalmologie (300$), l’hépatologie (935$) et / ou la neurologie (775$), pour un coût total de 2 615 $ (Voir les tableaux 3a, 3b et 3c). Le coût total de la réalisation de la biopsie hépatique étalon-or est de 3 105 $, ce qui comprend les frais de médecin, les frais d’hôpital, les frais de pathologie ainsi que la valeur d’envoi en laboratoire pour la teneur en cuivre hépatique. Au total, si tous les tests de laboratoire, les services de consultation et la biopsie du foie étaient utilisés, le coût total serait de 5 720 $ (Voir Tableau 3c
| Lab Test | Cost |
|---|---|
| AST | $29 |
| ALT | $34 |
| ALP | $32 |
| Total Bilirubin | $29 |
| Serum Ceruloplasmin | $66 |
| 24-h urine copper excretion | $70 |
| Hepatic Copper Content (from liver biopsy send out lab) |
$275 |
| Consult/Procedure | Cost |
|---|---|
| Ophthalmology outpatient consult (low-moderate complexity) | $300 |
| Ophthalmology inpatient consult (low-moderate complexity) | $280 |
| Neurology Outpatient consult (moderate-high complexity) | $775 |
| Neurology Inpatient Consultation (moderate-high complexity) | $650 |
| Hepatology Outpatient Consultation (moderate-high complexity) | $935 |
| Hepatology Inpatient Consultation (moderate-high complexity) | $860 |
| Liver Biopsy: Total (outpatient costs) | $2,830 |
| Physician charge | $1,226 |
| Hospital charge | $926 |
| Pathology professional fee | $312 |
| Pathology technical fee | $366 |
| services | cost |
|---|---|
|
Diagnosis without ophthalmology consultation |
$2,315 |
|
Diagnosis with ophthalmology consultation |
$2,615 |
|
Total cost of liver biopsy |
$3,105 |
|
Diagnosis with all common tests, consults, and biopsie du foie |
5 720$ |
Résumé
Bien qu’extrêmement rare à l’UIHC avec seulement quatre à cinq nouveaux diagnostics de la maladie de Wilson sur une période moyenne de 13 ans basée sur une enquête auprès des hépatologues, une évaluation ophtalmologique à la recherche des anneaux de Kayser-Fleischer reste un outil de diagnostic très essentiel et constitue un moyen non invasif et abordable d’aider au diagnostic d’une maladie potentiellement mortelle. Cependant, peu d’ophtalmologistes sont expérimentés dans l’identification d’un anneau de Kayser-Fleischer, car seulement 41% des ophtalmologistes interrogés à l’Université de l’Iowa en ont déjà vu un.
Lorsqu’un patient présente une maladie avancée ou des manifestations neurologiques et / ou psychiatriques de la maladie de Wilson, un anneau de Kayser-Fleischer est présent dans presque tous les cas et peut aider de manière non invasive à solidifier le diagnostic. Lorsqu’un patient présente une maladie moins avancée ou une maladie hépatique uniquement, le diagnostic est beaucoup plus difficile et l’évaluation critique de tous les tests disponibles est souvent nécessaire pour confirmer le diagnostic. Étant donné que de nombreux tests de laboratoire ne sont pas concluants chez des patients atteints d’une maladie moins avancée et que la biopsie hépatique standard est une procédure invasive et coûteuse, l’évaluation non invasive d’un anneau de Kayser-Fleischer reste une partie essentielle du travail de diagnostic de la maladie de Wilson. Dans ces cas, identifier un anneau de Kayser-Fleischer est souvent beaucoup plus difficile car l’anneau peut être très faible et identifiable uniquement par gonioscopie. Par conséquent, une évaluation en clinique utilisant une lampe à fente et une lentille de gonioscopie est essentielle dans ce groupe de patients.
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Un merci spécial au Dr Michael Voigt, Dr. Bruce Luxon, le Dr Stephanie Dee, le Dr Kyle Brown, le Dr Douglas LaBrecque et le Dr Warren Schmidt font tous partie de la division d’hépatologie du département de Gastro-entérologie des Hôpitaux et cliniques de l’Université de l’Iowa (UIHC). Merci également au Dr Robert Rodnitzky et au Dr Pedro Gonzalez du département de neurologie de l’UIHC.
Format de citation suggéré: Birkholz ES, Oetting TA. Anneau de Kayser Fleischer: Un Examen basé sur les systèmes du Rôle de l’ophtalmologiste dans le Diagnostic de la maladie de Wilson. EyeRounds.org . 28 juillet 2009; Disponible auprès de: http://www.EyeRounds.org/cases/97-kayser-fleischer-ring-Wilsons-Disease.htm.